一种双层圆球结构的复合微球的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于，制备步骤包括，第一步有机溶液连续相的配制；第二步主要组分的配制；第三步分散相配制；第四步搅拌成型；第五步清洗定型；第六步冷藏干燥，即得到双层圆球结构的复合微球。本发明专利技术的有益效果是技术方法能够生产一种三种组分以上的复合微球，并且制备工艺简单，工艺条件不苛刻，实施条件温和，生产操作容易，便于推广应用。本发明专利技术技术方法制备的一种特殊的双层圆球结构复合微球，内层有空腔，而且外层结构紧密，微球中的各相界面结合力强，微球材料的机械强度性能好。在药物与生物活性分子的传输，和骨组织修复材料和细胞工程中细胞生长因子的微载体方面，都有广泛的应用前景。

Preparation method of composite microsphere with double layer sphere structure

The invention discloses a method for preparing composite microspheres with a double-layer spherical structure, which is characterized in that the preparation method comprises the following steps, the first step in the continuous phase organic solution preparation; second step preparation of main component; the third step of dispersed phase preparation; fourth step mixing molding; fifth step cleaning and shaping; the sixth step cold dry. To obtain the double sphere structure of composite microspheres. The beneficial effect of the invention is that the technical method can produce composite microspheres with more than three components, and the preparation process is simple, the process conditions are not harsh, the implementation conditions are moderate, the production operation is easy, and the popularization and application are convenient. A special double layer sphere composite microsphere prepared by the technical method has a cavity in the inner layer, and the outer layer is compact. The interface of each phase in the microsphere has strong binding force, and the mechanical strength property of the microsphere material is good. It has a wide range of applications in the transmission of drugs and bioactive molecules, and the microcarrier of cell growth factors in bone tissue repair materials and cell engineering.

【技术实现步骤摘要】
一种双层圆球结构的复合微球的制备方法
本专利技术涉及一种微球材料的制备方法，具体地讲，是一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，属于材料学领域。
技术介绍
传统方式摄入药物后，大多数药物成分迅速得到释放，导致人体内药物浓度迅速升高，达到峰值后迅速降低，剧烈的波动往往引起在峰值时产生不可接受的副作用，而后又因为血清中药物的浓度过低导致治疗效果不充分。为了保证体内必要的药物浓度，只能采用一日数次定时服药或注射，而即使在用药剂量和用药时间间隔上做了安排。即便如此体内的血药浓度仍然处于波动状态。口服给药是最普遍和广泛的释放药物的途径，它不仅服用方便、安全，更重要的是，对于那些必须长期甚至是终身服用药物的患者，如糖尿病患者，口服是最理想和最易被接受的方式。但这种传统方式给药也都存在药物有效性、安全性低，患者服从性低等问题，因此，对于药物释放系统的研究更迫在眉睫。双层微球以其结构的特殊性、性能的多变性、应用的广泛性，在医药、生物医学工程领域有着十分重要的作用。它能够作为口服药物载体，进入人后，一方面通过外层保护药物不被胃酸等破坏，另一方面，还能够在肠道中缓慢释放内层所载的药物，保持血药浓度。因此，开发一种口服用的双层结构的载药微球，是十分有必要和具有广泛应用价值的。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题，在于提供一种口服用的双层结构的载药微球的制备方法。为了解决上述问题，本专利技术的技术方案为，制备一种双层圆球结构的复合微球的方法，包括如下制备的复合微球的结构和制备步骤。一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，所制备的双层圆球结构的复合微球分为外层和内层两个同心的球体层。复合微球的粒径尺寸能够根据需求生产，主要在0.2mm-0.8mm之间选择分布，但是也能够扩大这个粒径范围，增加0.1mm-0.2mm，或者0.8mm-1.5mm之间的粒径范围，只是比较困难，产出率低。内层的球体半径尺寸是外层球体半径尺寸，也就是复合微球的半径尺寸的3/5-2/3之间。也就是说外层球体具有一定的厚度，能够进入人体内有一个消化过程，具有在一定时间内起到保护内层功效的作用。复合微球表面除分布有直径尺寸在15μm-35μm之间的表面浅凹坑之外，复合微球的表面平整，这有利于口服的顺畅和体内的流动。复合微球的外层主要由数量众多的粒径尺寸主要分布在1μm-3μm的外层小圆球组成，外层小圆球内部还紧密包裹着、零星分布的粒径尺寸主要分布在10μm-30μm的外层大圆球。在外层小圆球之间的间隙，和外层小圆球与外层大圆球之间的间隙，都填满了质地致密的空间立体网络状的外层网络支架，外层网络支架与外层大圆球和外层小圆球之间相互紧密地粘合在一起。这种双层圆球结构即有利于提高双层复合微球的强度，又能够在体内容易分解消化，释放复合微球内层的载药。复合微球内层的球体表面有一层致密的表层，使复合微球的外层和内层之间有一个明显的内外层分界线。内层主要由直径尺寸大小不一的内层球形空腔构成，内层球形空腔上布满了内层小孔洞，使内层形成肺泡状的，但肺泡之间又有相互贯通的众多孔洞相同的空间结构。各个内层球形空腔之间是质地致密的内层支架。所述一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于。第一步，有机溶液连续相的配制：按取150mL、浓度≥83%液体石蜡，取85ml、30-60℃石油醚和一定量的表面活性剂加入到250mL烧杯中为一个有机溶液连续相的样本，配制3-6份样本，机械或磁力搅拌，直至混合均匀，备用。第二步，主要组分的配制：配制质量分数为≥10%的聚乳酸或聚乳酸改性衍生物的冰醋酸溶液，然后取200mL的该冰醋酸溶液，加入质量分数≥10%的中性水不溶壳聚糖或中性水不溶壳聚糖改性衍生物，加入到上述200mL冰醋酸溶液中，添加去离子水溶解，溶液机械搅拌加上室温下超声震荡，在30min内快速混合完全；最后两种组分的总质量分数为10%-20%。这是本专利技术的要点之一。第三步，分散相配制：在上述两种组分的总质量分数为10%冰醋酸混合溶液中，再迅速加入质量分数为0.1%的、粒径为纳米级的无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉，再加所载药物粉，室温超声波震荡30min-60min，使无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉和药物粉，均匀分散在冰醋酸混合溶液中。此三组分以上的冰醋酸混合溶液作为分散相。这一步，能够加入所需要载入的药物，除粉剂型药物，还能够加入水剂型药物。当然对载入的药物有一定的物化性能要求，均需要在酸性醋酸溶液中稳定。这是本专利技术的要点之一。第四步，搅拌成型：开启搅拌机，将备用的有机溶液连续相保持在1000r/min-3000r/min的快速搅拌；迅速将分散相配制好的三组分冰醋酸混合溶液，用≤0.5mm内径的毛细管，以1mL/min-5mL/min的流速，滴入快速搅拌中的有机溶液连续相3-6份样本中。样本份数要根据总质量分数为10%-20%来调整，保证分散相和有机溶液连续相的比值≤1∶30。这是本专利技术的要点之一。保持持续搅拌40min-60min，再反向持续搅拌30min-60min，总计搅拌时间≥90min，搅拌时间是一个重要的保障条件，同时也能影响复合微球内层球体的半径大小。这是本专利技术的要点之一。分散相的液滴在连续相中稳定成型，形成微球状产物。转速和流速参数的选择，能够控制复合微球的粒径大小。第五步，清洗定型：停止反向搅拌后，弃去油相，将所得微球状产物，用去离子水和乙醇反复洗涤，除去余留的油状物。第六步，冷藏干燥：最后将所得定型产物加入到去离子水中，在零下5°C冷冻箱中冷藏36h。这一步非常重要，冷冻必须带去离子水一起冷冻，并且时间要保证。这是本专利技术的要点之一。取出过滤干燥后，即得到双层圆球结构的复合微球。上述技术方案中，所述第一步中，加入一定量的表面活性剂是司盘Span80，或丙烯酸丁酯，或壬基酚聚氧乙烯醚，或吐温Tween80，所用量是1mL-2mL，浓度是上述试剂的分析纯试剂出厂浓度。上述技术方案中，所述复合微球的组分由壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，加上聚乳酸或聚乳酸改性衍生物，加上无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加所载药物粉，三种以上组分组成。上述技术方案中，所述复合微球的组分之一的聚乳酸的分子量≥8万，聚乳酸改性衍生物的分子量≥8万；所述复合微球的组分之一的壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，都要求不溶解于中性pH值的水中的性质；所述复合微球的组分之一的无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，所载药物粉，都是加工成纳米级的粉体。与现有技术相比，本专利技术技术方法能够应用于药物与生物活性分子的传输系统的制备，也能够用在生物工程的骨组织修复材料和细胞工程中细胞生长因子的微载体的制备。本专利技术具有下列有益效果。（1）本专利技术的技术方法能够生产一种三种组分以上的复合微球，并且制备工艺简单，工艺条件不苛刻，实施条件温和，生产操作容易，便于推广应用。（2）本专利技术的技术方法能够制备一种特殊的双层圆球结构复合微球，内层有空腔，而外层结构紧密，微球中的各相界面结合力强，微球材料的机械强度性能好。（3）本专利技术的技术方法制备的微球外观形态非常好，能够生产粒径范围在0.1mm~1.5mm之间的微球，能够加载多种药物，医药应用面广。同时，制备的复合微球，还能够用于骨组织工程中的微球粘结型支架和细胞工程中细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，所制备的双层圆球结构的复合微球分为外层和内层两个同心球体层，复合微球的粒径尺寸能在0.1mm‑1.5mm之间，内层球体的半径尺寸是外层球体、即复合微球的半径尺寸的3/5‑2/3之间；复合微球表面除分布有直径尺寸在15μm ‑35μm之间的表面浅凹坑之外，复合微球的表面平整；复合微球的外层主要由数量众多的粒径尺寸主要分布在1μm‑3μm的外层小圆球组成，外层小圆球内部还紧密包裹着、零星分布的粒径尺寸主要分布在10μm‑30μm的外层大圆球；在外层小圆球之间的间隙，和外层小圆球与外层大圆球之间的间隙，都填满了质地致密的空间立体网络状的外层网络支架，外层网络支架与外层大圆球和外层小圆球之间相互紧密地粘合在一起；复合微球内层的球体表面有一层致密的表层，使复合微球的外层和内层之间有一个明显的内外层分界线；内层主要由直径尺寸大小不一的内层球形空腔构成，内层球形空腔上布满了内层小孔洞；各个内层球形空腔之间是质地致密的内层支架；所述一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于，制备操作步骤如下：第一步，有机溶液连续相的配制：取150mL、浓度≥83%液体石蜡，取85ml、30‑60℃石油醚和一定量的表面活性剂加入到250 mL烧杯中，作为一个有机溶液连续相样本，配制3‑6份样本，机械或磁力搅拌，直至混合均匀，备用；第二步，主要组分的配制：配制质量分数为10%的聚乳酸或聚乳酸改性衍生物的冰醋酸溶液，然后取200mL的该冰醋酸溶液，加入一定量的中性水不溶壳聚糖或中性水不溶壳聚糖改性衍生物，加入到上述200mL冰醋酸溶液中，添加去离子水溶解，溶液机械搅拌加上室温下超声波震荡，在30min内快速混合完全；最后两种组分的总质量分数为10%‑20%；第三步，分散相配制：在上述两种组分的总质量分数为10%冰醋酸混合溶液中，再迅速加入质量分数为0.1%的、粒径为纳米级的无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉，室温超声波震荡30min‑60min，使无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉均匀分散在冰醋酸混合溶液中；此三组分冰醋酸混合溶液作为分散相；第四步，搅拌成型：开启搅拌机，将备用的有机溶液连续相保持在2000 r/min ‑3000 r/min的快速搅拌；迅速将分散相配制好的三组分冰醋酸混合溶液，用≤0.5mm内径的毛细管，以1mL/min‑5mL/min的流速，滴入快速搅拌中的有机溶液连续相3‑6份样本中，保持持续搅拌40min‑60min，再反向持续搅拌30min‑60min，总计搅拌时间≥90min，分散相的液滴在连续相中稳定成型，形成微球状产物；第五步，清洗定型：停止反向搅拌后，弃去油相，将所得微球状产物，用去离子水和乙醇反复洗涤，除去余留的油状物；第六步，冷藏干燥：最后将所得定型产物加入到去离子水中，在零下5°C冷冻箱中冷藏36h，取出过滤干燥后，即得到双层圆球结构的复合微球。...

【技术特征摘要】
1.一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，所制备的双层圆球结构的复合微球分为外层和内层两个同心球体层，复合微球的粒径尺寸能在0.1mm-1.5mm之间，内层球体的半径尺寸是外层球体、即复合微球的半径尺寸的3/5-2/3之间；复合微球表面除分布有直径尺寸在15μm-35μm之间的表面浅凹坑之外，复合微球的表面平整；复合微球的外层主要由数量众多的粒径尺寸主要分布在1μm-3μm的外层小圆球组成，外层小圆球内部还紧密包裹着、零星分布的粒径尺寸主要分布在10μm-30μm的外层大圆球；在外层小圆球之间的间隙，和外层小圆球与外层大圆球之间的间隙，都填满了质地致密的空间立体网络状的外层网络支架，外层网络支架与外层大圆球和外层小圆球之间相互紧密地粘合在一起；复合微球内层的球体表面有一层致密的表层，使复合微球的外层和内层之间有一个明显的内外层分界线；内层主要由直径尺寸大小不一的内层球形空腔构成，内层球形空腔上布满了内层小孔洞；各个内层球形空腔之间是质地致密的内层支架；所述一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于，制备操作步骤如下：第一步，有机溶液连续相的配制：取150mL、浓度≥83%液体石蜡，取85ml、30-60℃石油醚和一定量的表面活性剂加入到250mL烧杯中，作为一个有机溶液连续相样本，配制3-6份样本，机械或磁力搅拌，直至混合均匀，备用；第二步，主要组分的配制：配制质量分数为10%的聚乳酸或聚乳酸改性衍生物的冰醋酸溶液，然后取200mL的该冰醋酸溶液，加入一定量的中性水不溶壳聚糖或中性水不溶壳聚糖改性衍生物，加入到上述200mL冰醋酸溶液中，添加去离子水溶解，溶液机械搅拌加上室温下超声波震荡，在30min内快速混合完全；最后两种组分的总质量分数为10%-20%；第三步，分散相配制：在上述两种组分的总质量分数为10%冰醋酸混合溶液中，再迅速加入质量分数为0.1%的、粒径为纳米级的...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐文峰，廖晓玲，黄秋红，杨梅，
申请(专利权)人：重庆科技学院，
类型：发明
国别省市：重庆,50