一种治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种药物组合物及其制备方法和应用，所述药物组合物包括伏利诺他和药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，本发明专利技术通过利用药学上可接受的辅料来配合伏利诺他，以达到颗粒粒度均匀稳定，具有较快溶出特征，以提高伏利诺他的抗肿瘤效果的目的，在制备过程中利用流化床顶喷制粒方法，使得颗粒粒度均匀稳定，尤其是通过特异性地选择将一部分填充剂制成填充剂浆料与粘合剂溶液混合作为喷淋液，另一部分填充剂以干粉的形式与其他物料混合作为流化床物料，通过喷淋液喷淋使得更好地控制颗粒粒度，改善颗粒性质，提高稳定性，增加制剂的溶出度，并且工艺简便可控，提高了对人员的防护性。

Pharmaceutical composition for treating tumor and its preparation method and Application

The present invention provides a pharmaceutical composition and preparation method and application thereof, the pharmaceutical composition comprises rinou V he and pharmaceutically acceptable excipients, the pharmaceutically acceptable excipients including filler, binder, disintegrant and lubricant, the invention with V lino through his use of pharmaceutically acceptable excipients. In order to achieve particle size uniformity and stability, has a faster dissolution characteristics, in order to improve his Fulinuo anti-tumor effects, in the preparation process by using fluidized bed spray granulation method, the particle size is uniform and stable, especially through the specific choice of a part of filler filler and binder slurry mixed solution as liquid spray. Another part of the filler in dry powder form and other materials as mixed bed material, the better control of particles by spray spray Particle size, particle properties, stability, dissolution rate of the preparation, and the process is simple and controllable, improve the protection of personnel.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物制备
，涉及一种治疗肿瘤的药物组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤(tumor)是仅次于心脑血管疾病的严重威胁人类生命健康的第二大杀手。目前，我国恶性肿瘤的发病率以每年2.5％的速度增长，死亡率每年递增约1.3％，化疗已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。伏立诺他(SAHA)，化学名为“N-羟基-N'-苯基辛二酰胺”，是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可以抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，进而促进组蛋白的乙酰化，最终抑制癌细胞生长、诱导癌细胞分化及凋亡。治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤)。其已被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤。传统的静脉注射除能杀伤肿瘤细胞外，也会出现一些化疗反应，如白细胞和血小板下降、食欲减退、恶心、呕吐、脱发等，30％以上的患者会出现并发症，如静脉内膜炎或血栓性静脉炎等。口服化疗则可以避免很多副作用。因此开发合适的口服伏立诺他制剂非常有必要。伏立诺他，在甲醇中略溶，在乙醇或异丙醇中微溶，在二氯甲烷或水中几乎不溶。属于难溶性抗肿瘤药物。目前此药物的制备方法有直接混合充胶囊，此工艺对原辅料的流动性、粒度要求很高，原料过细对充填工艺的难度较大，原料过粗对溶出影响很大，并且粉尘暴露对人员的防护不利。CN101874793A公开了一种伏立诺他固体制剂，其组成为原料药伏立诺他和药用辅料，药用辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于伏立诺他与填充剂的重量比为1:0.9-4.5，伏立诺他与崩解剂的重量比为1:0.0834-0.4170，伏立诺他与润滑剂的重量比为1:0.0166-0.0830。该伏立诺他固体制剂的溶出度在45分钟达到80％以上，最高为90％左右。但是对于伏立诺他制剂而言，期望具有更高的溶出度以达到更良好的效果。因此，需要开发出一种技术，制备伏立诺他药物组合物，能够解决制剂的溶出度，改善工艺的可行性，增加对操作人员的防护的工艺。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种药物组合物及其制备方法和应用。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包括伏利诺他和药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。在本专利技术中，通过利用药学上可接受的辅料来配合伏利诺他，以达到颗粒粒度均匀稳定，具有较快溶出特征，以提高伏利诺他的抗肿瘤效果的目的。优选地，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素或乳糖中的任意一种或至少两种的组合，优选淀粉。优选地，在所述药物组合物中，相对于100重量份伏利诺他，所述填充剂的用量为170-230重量份，例如170重量份、180重量份、190重量份、200重量份、210重量份、220重量份或230重量份。优选地，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮k30或淀粉中的任意一种或至少两种的组合，优选羟丙甲纤维素。优选地，在所述药物组合物中，相对于100重量份伏利诺他，所述粘合剂的用量为3-10重量份，例如3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份或10重量份。优选地，在所述药物组合物中，所述粘合剂的重量百分含量为0.5-5％，例如0.5％、0.8％、1％、1.5％、1.8％、2％、2.3％、2.5％、2.8％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％，优选2-3％。在本专利技术中意外地发现粘合剂的用量对于溶剂的颗粒均匀度以及制剂稳定性，尤其是溶出特性具有较大影响，只有在合适的粘合剂用量下才能保证具有更快的溶出速度，以更好地提高药物的治疗效果。优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或至少两种的组合，优选低取代羟丙基纤维素。优选地，在所述药物组合物中，相对于100重量份伏利诺他，所述崩解剂的用量为6-15重量份，例如6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、13重量份、14重量份或15重量份。优选地，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉或硬脂酸中的任意一种或至少两种的组合。优选地，在所述药物组合物中，相对于100重量份伏利诺他，所述润滑剂的用量为1.5-10重量份，例如1.5重量份、1.8重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份或10重量份。在本专利技术中，作为优选技术方案，所述药物组合物包括如下重量份的组分：在本专利技术所述的优选的治疗肿瘤的药物组合物的组成中，通过对于特定填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂的选择，能够使得淀粉、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素和硬脂酸镁与药物活性成分伏利诺他更好地配合，协同增强制剂的性能，能够促进伏利诺他药物组合物具有更好的稳定性，更快的溶出速度，更好地发挥治疗效果。优选地，本专利技术所述的治疗肿瘤的药物组合物的剂型包括颗粒剂、片剂或胶囊剂，优选片剂。另一方面，本专利技术提供了如上所述的药物组合物的制备方法，所述方法采用流化床顶喷制粒，所述方法包括以下步骤：(1)将一部分填充剂制成填充剂浆料，将填充剂浆料和粘合剂溶液混合得到喷淋液；(2)将剩余的填充剂与伏利诺他、崩解剂混合后置于流化床中，预热物料后，喷入步骤(1)得到的喷淋液，制粒和干燥同时进行，过筛，制成干颗粒；(3)向步骤(2)得到的干颗粒中加入润滑剂混合，得到所述药物组合物。本专利技术采用流化床顶喷制粒，通过对于制粒过程中喷淋液和流化床中物料的特定选择，即利用将一部分填充剂制成填充剂浆料与粘合剂混合得到喷淋液，另一部填充剂与伏利诺他、崩解剂混合作为流化床物料，这样的方式可以使得药物组合物颗粒性能更加优化，颗粒规整，颗粒粒度分布范围较窄，均匀稳定，并且也可以改善药物组合物的溶出特性，使得溶出更快。优选地，步骤(1)所述将一部分填充剂制成填充剂浆料是指将配方量中一部分填充剂用纯化水进行分散制备得到填充剂浆料。优选地，所述填充剂浆料的质量百分比浓度为6-13％，例如6％、6.3％、6.5％、6.8％、7％、7.5％、7.8％、8％、8.5％、8.8％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％或13％。如果填充剂浆料浓度太稀，则颗粒成形性较差，如果填充剂浆料浓度太高，则会影响到浆料与粘合剂溶液的喷淋，会造成喷淋头的堵塞，而无法顺利完成喷淋。优选地，步骤(1)所述粘合剂溶液是将粘合剂溶解或分散在纯化水中配制成粘合剂溶液。优选地，所述粘合剂溶液的浓度为8-10％，例如8％、8.3％、8.5％、8.8％、9％、9.3％、9.5％、9.8％或10％，如果粘合剂溶液的浓度过低则粘合力度不够，造成颗粒不够稳定，如果粘合剂溶液的浓度过高则会影响到浆料与粘合剂溶液的喷淋，会造成喷淋头的堵塞，而无法顺利完成喷淋。优选地，步骤(2)所述预热物料为将物料预热至40-50℃，例如40℃、43℃、45℃、48℃或50℃。优选地，步骤(2)所述制粒时，流化床的工作参数设置如下：风门开度为100％，风机频率为15～30Hz(例如15Hz、18Hz、20Hz、22Hz、24Hz、26Hz、28本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括伏利诺他和药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括伏利诺他和药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素或乳糖中的任意一种或至少两种的组合，优选淀粉；优选地，在所述药物组合物中，相对于100重量份伏利诺他，所述填充剂的用量为170-230重量份。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮k30或淀粉中的任意一种或至少两种的组合，优选羟丙甲纤维素；优选地，在所述药物组合物中，相对于100重量份伏利诺他，所述粘合剂的用量为3-10重量份；优选地，在所述药物组合物中，所述粘合剂的重量百分含量为0.5-5％，优选2-3％。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或至少两种的组合，优选低取代羟丙基纤维素；优选地，在所述药物组合物中，相对于100重量份伏利诺他，所述崩解剂的用量为6-15重量份。5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉或硬脂酸中的任意一种或至少两种的组合，优选硬脂酸镁；优选地，在所述药物组合物中，相对于100重量份伏利诺他，所述润滑剂的用量为1.5-10重量份。6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如下重量份的组分：优选地，本发明所述的治疗肿瘤的药物组合物的剂型包括颗粒剂、片剂或胶囊剂，优选片剂。7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法采用流化床顶喷制粒，所述方法包括以下步骤：(1)将一部分填充剂制成填充剂浆料，将填充剂浆料和粘合剂溶液混合得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹恒杰，陈小宝，
申请(专利权)人：东曜药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32