Al制造技术

本发明专利技术提供一种新型的Al

【技术实现步骤摘要】
Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用
本专利技术涉及核医学领域，具体地说，涉及一种Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
随着人口老龄化进程的加剧，前列腺癌的发病率已位列我国男性恶性肿瘤发病率的第六位，如何早期地对前列腺癌进行精确检测已成为临床上亟需解决的问题。核医学显像可以在分子和细胞水平无创、可视化、定性/定量监测并参与肿瘤发生、发展过程中的生理和病理过程，已成为临床上肿瘤检测的重要手段。正电子发射计算机断层显像(PositronEmissionTomography，PET)具有灵敏度和分辨率高的优点，在肿瘤的早期诊疗方面显现出明显的优势。随着PET/CT和PET/MRI等融合影像技术的发展，核医学检查可以同时提供解剖学和功能学信息，对提高患者治愈率及生活质量具有重要的意义。目前临床上使用最广泛的PET示踪剂为18F-FDG，但其是一种非特异性显像剂，在前列腺癌的诊断方面存在很多不足，因此亟需研发特异性示踪剂对前列腺癌进行显像，以最大限度发挥PET显像的优势。PSMA(ProstateSpecificMembraneAntigen，前列腺特异性膜抗原)作为特异性的靶点最初被7E-11所识别并定义，其在前列腺癌细胞中高度表达，在前列腺癌晚期PSMA呈高表达，在前列腺癌转移灶的细胞中也具有特异性的高度表达，且其表达程度与肿瘤分化程度、转移倾向及激素治疗敏感性等方面均显著性相关。因此靶向PSMA的特异性前列腺癌分子探针已成为研究的一大热点。目前北京肿瘤医院核医学科正在开展68Ga-DKFZ-PSMA-617的临床研究工作，已对超过70例患者进行了68Ga-DKFZ-PSMA-617显像。研究表明其能有有效地对前列腺癌原发及转移病灶进行探测。尽管68Ga标记的PSMA在临床试验中已经取得了一定的成果，但是仍存在改进的空间，这主要是考虑到68Ga这种核素需要通过68Ge/68Ga发生器制备，产量有限，单次制备的68Ga-DKFZ-PSMA-617最多可供2名患者使用。18F通过医用加速器制备，我国医用加速器的装机数量远高于68Ge/68Ga发生器的数目；加速器单次可生产18F的量>4000mCi，18F的半衰期较长(109.7分钟)，因此制备的量可供超过10名患者使用，甚至实现局部地区的配送；更重要的是18F空间分辨率较68Ga更高。以上因素都表明有必要发展一种更有利于临床推广应用的18F标记的PSMA靶向抑制剂用于前列腺癌显像。事实上，美国FDA已批准18F-DCFBC用于复发性前列腺癌的临床Ⅱ期研究，18F-DCFPyL也已经进入临床Ⅰ期研究。Al18F的标记方法是近年来发展起来的一种18F标记的新方法，具有很多优点，如标记时间更短，能从1-2小时缩短至30分钟以内；标记率更高；稳定性更好，不易出现脱氟现象。NODA是一种有效的为双功能螯合剂，其空腔大小适中，恰好能与Al18F螯合。本专利技术结合肿瘤分子探针的研究热点及18F标记的新进展，设计了含有NODA的前列腺膜抗原抑制剂NODA-PSMA，采用Al18F标记以探求其作为前列腺癌显像剂的潜力，具有非常重要的科学研究和应用开发价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于结合前列腺特异性膜抗原(PSMA)的配体及其应用。本专利技术的另一目的是提供一种新型的Al18F标记的PSMA靶向抑制剂及其制备方法与应用。为了实现本专利技术目的，本专利技术首先提供一种用于结合前列腺特异性膜抗原的新型配体，所述配体是基于前列腺特异性膜抗原的膜外段区域设计的，结构为：Glu-Urea-Lys-Gla(Nal)-Tran，其中，Glu为谷氨酸，Urea为尿素，Lys为赖氨酸，Gla(Nal)为3-(2-萘基)-D-丙氨酸，Tran为氨甲环酸。本专利技术还提供一种用于结合前列腺特异性膜抗原的配体缀合物，其结构如下：Glu-Urea-Lys-Gla(Nal)-Tran-NODA。其中，NODA为双功能螯合剂，参见Radiofluorinationusingaluminum-fluoride(Al18F)[J],EJNMMIResearch,2013,3:36。本专利技术还提供一种靶向PSMA的肿瘤显像剂或治疗药物，其含有上述配体缀合物。本专利技术还提供所述配体缀合物在制备靶向PSMA的肿瘤显像剂或治疗药物中的应用。本专利技术还提供一种Al18F标记的PSMA靶向抑制剂，其为Al18F标记的Glu-Urea-Lys-Gla(Nal)-Tran-NODA。本专利技术还提供所述Al18F标记的PSMA靶向抑制剂在制备PET/CT分子诊断显像剂中的应用。本专利技术Al18F标记的PSMA靶向抑制剂可以按照如下步骤制备得到：S1、树脂的溶胀向1g2-氯三苯甲基氯树脂中加入15mLDMF，溶胀30分钟；S2、反应产物C的制备①将DMF和DCM按等体积混合，作为溶剂将3e.q.Fmoc-2-Nal-OH(N-Fmoc-3-(2-萘基)-D-丙氨酸)配制成15g/mL的溶液，加入到上述溶胀的树脂中，再加入10e.q.DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，N2保护条件下反应30分钟，甲醇密封30分钟，得到反应液A；②将反应液A过滤，收集滤渣，向15g滤渣中加入1mL20％的哌啶溶液，以脱去Fmoc保护基，分别吹泄反应管底部5分钟和15分钟得到反应产物B；③监测上述反应，方法如下：取十几粒树脂，用乙醇洗3次后依次加入0.10mL25％的茚三酮乙醇溶液，0.05mL20％的酚醛乙醇溶液和0.05mL吡啶，加热至105℃反应5分钟，变深蓝色为阳性反应；④按照每克10ml的用量，将反应产物B依次用DCM(二氯甲烷)、MeOH(甲醇)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)各洗涤两次；然后向反应产物B中加入3e.q.Fmoc-TranexamicAcid(Fmoc保护的氨甲环酸)的乙醇溶液，3e.q.HBTU(四甲基脲六氟磷酸盐)和2mlDIEA，加入DMF溶解后，按照每克15ml的量加入DCM，反应30分钟，按照③的方法监测反应，得到反应产物C；按照每克10ml的用量，将反应产物C依次用DCM、MeOH和DMF各洗涤两次；S3、中间体1的制备①将反应产物C过滤，收集滤渣，向15g滤渣中加入1mL20％的哌啶溶液，以脱去Fmoc保护基，分别吹泄反应管底部5分钟和15分钟，监测反应得到反应产物D；按照每克10ml的用量，将反应产物D依次用DCM(二氯甲烷)、MeOH(甲醇)和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)各洗涤两次；然后向反应产物D中加入3e.q.NODA-bis(tbu)ester的乙醇溶液，3e.q.HBTU(四甲基脲六氟磷酸盐)和2mlDIEA，加入DMF溶解后，按照每克15ml的量加入DCM，反应30分钟，监测反应，得到反应产物E；按照每克10ml的用量，将反应产物E依次用DCM、MeOH和DMF各洗涤两次；②反应结束后将反应产物E从树脂上解离，具体方法为：将负载有反应产物E的树脂溶于三氟乙醇和DCM按3:7体积比混合的溶液中，冰浴下反应120分钟，过滤，收集滤液，旋转蒸发除去溶剂得到中间体1；S4、中间体2的制备向50mL1.2e.q.CDI(N,N′-羰基二咪唑)的THF溶液中滴加1e.本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于结合前列腺特异性膜抗原的配体缀合物，其特征在于，其结构如下：Glu‑Urea‑Lys‑Gla(Nal)‑Tran‑NODA，其中，Glu为谷氨酸，Urea为尿素，Lys为赖氨酸，Gla(Nal)为3‑(2‑萘基)‑D‑丙氨酸，Tran为氨甲环酸，NODA为双功能螯合剂。

【技术特征摘要】
2016.12.26 CN 20161122066631.用于结合前列腺特异性膜抗原的配体缀合物，其特征在于，其结构如下：Glu-Urea-Lys-Gla(Nal)-Tran-NODA，其中，Glu为谷氨酸，Urea为尿素，Lys为赖氨酸，Gla(Nal)为3-(2-萘基)-D-丙氨酸，Tran为氨甲环酸，NODA为双功能螯合剂。2.靶向PSMA的肿瘤显像剂或治疗药物，其含有权利要求1所述的配体缀合物。3.权利要求1所述配体缀合物在制备靶向PSMA的肿瘤显像剂或治疗药物中的应用。4.Al18F标记的PSMA靶向抑制剂，其特征在于，其为Al18F标记的权利要求1所述配体缀合物。5.权利要求4所述Al18F标记的PSMA靶向抑制剂在制备PET/CT分子诊断显像剂中的应用。6.权利要求4所述靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、树脂的溶胀向1g2-氯三苯甲基氯树脂中加入15mLDMF，溶胀30分钟；S2、反应产物C的制备①将DMF和DCM按等体积混合，作为溶剂将3e.q.Fmoc-2-Nal-OH配制成15g/mL的溶液，加入到上述溶胀的树脂中，再加入10e.q.DIEA，N2保护条件下反应30分钟，甲醇密封30分钟，得到反应液A；②将反应液A过滤，收集滤渣，向15g滤渣中加入1mL20％的哌啶溶液，以脱去Fmoc保护基，分别吹泄反应管底部5分钟和15分钟得到反应产物B；③监测上述反应，方法如下：取十几粒树脂，用乙醇洗3次后依次加入0.10mL25％的茚三酮乙醇溶液，0.05mL20％的酚醛乙醇溶液和0.05mL吡啶，加热至105℃反应5分钟，变深蓝色为阳性反应；④按照每克10ml的用量，将反应产物B依次用DCM、MeOH和DMF各洗涤两次；然后向反应产物B中加入3e.q.Fmoc-TranexamicAcid的乙醇溶液，3e.q.HBTU和2mlDIEA，加入DMF溶解后，按照每克15ml的量加入DCM，反应30分钟，按照③的方法监测反应，得到反应产物C；按照每克10ml的用量，将反应产物C依次用DCM、MeOH和DMF各洗涤两次；S3、中间体1的制备①将反应产物C过滤，收集滤渣，向15g滤渣中加入1mL20％的哌啶溶液，以脱去Fmoc保护基，分别吹泄反应管底部5分钟和15分钟，监测反应得到反应产物D；按照每克10ml的用量，将反应产物D依次用DCM、MeOH和DMF各洗涤两次；然后向反应产物D中加入3e.q.NODA-bis(tbu)ester的乙醇溶液，3e.q.HBTU和2mlDIEA，加入DMF溶解后，按照每克15ml的量加入DCM，反应30分钟，监测反应，得到反应产物E；按照每克10ml的用量，将反应产物E依次用DCM、MeOH和DMF各洗涤两次；②反应结束后将反应产物E从树脂上解离，具体...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨志，刘特立，朱华，韩雪迪，
申请(专利权)人：北京肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：北京,11