匹多莫德新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化合物技术领域，具体涉及一种匹多莫德新晶型及其制备方法。所述的匹多莫德新晶型的X‑射线粉末衍射图的反射角2θ在8.54±0.2°，10.28±0.2°，11.52±0.2°，13.08±0.2°，15.43±0.2°，17.23±0.2°，19.30±0.2°，19.80±0.2°，20.70±0.2°，21.45±0.2°，23.90±0.2°，27.77±0.2°，28.36±0.2°处有特征峰；其制备方法为将匹多莫德加入有机溶剂和水混合溶液中形成悬浊液，室温下搅拌，降温再搅拌，升温至室温再搅拌，抽滤，真空干燥，得到匹多莫德晶型。本发明专利技术晶型稳定性高，易于工业化生产。

New crystal form of Pi do Maude and its preparation method

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical compounds, in particular to a horse many Mo new crystal and preparation method thereof. Reflection X ray powder diffraction Pi do Maude new crystal form the angle of the 2 theta 8.54 plus or minus 0.2 degrees, 10.28 degrees and 11.52 + 0.2, 13.08 + 0.2 + 0.2 degrees, 15.43 degrees, plus or minus 0.2 degrees, 17.23 degrees + 0.2, 19.30 + 0.2 ~ 19.80, plus or minus 0.2 degrees, 0.2 degrees 20.70. 21.45, plus or minus 0.2 degrees, 23.90 degrees + 0.2, 27.77 + 0.2 degrees, a characteristic peak of 28.36 + 0.2 degrees; the preparation method for the Pi do Maude addition of organic solvent and water mixed solution in the form of suspension, stirring at room temperature, then cooling to room temperature and stirring, mixing, filtering, vacuum drying, Pi do Maude crystal type. The present invention has high crystal stability and is easy to be industrialized.

【技术实现步骤摘要】
匹多莫德新晶型及其制备方法
本专利技术属于药物化合物
，具体涉及一种匹多莫德新晶型及其制备方法。
技术介绍
匹多莫德化学名称为(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羧基]-四氢噻唑-4-羧酸，又名普利莫、谱乐益、林可妙，是唯一一种具有口服生物活性的免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应又促进特异性免疫反应。20世纪80年代后期由意大利PoliindustriachimicaS.P.A化学公司成功合成，并于1993年获准上市。化学结构式如下：美国专利US4839387公开一种匹多莫德的工艺合成路线，采用L-4-噻唑烷甲酸与L-焦谷氨酰氯在氢氧化钠作用下反应得到匹多莫德。美国专利US5110936公开一条匹多莫德的工艺合成路线，采用DCC进行酰胺缩合，得到匹多莫德。这两项专利公开的合成路线中，均未提到匹多莫德晶型制备方法及晶型数据。中国专利CN201110235340.9、CN201110236724.2、CN201110032439.9均公开采用水重结晶方法制备匹多莫德，该方法得到的晶型在放置过程中，降解杂质含量升高很快。中国专利CN201310000728.X公开一种匹多莫德的新晶型，1g匹多莫德在45-50℃下溶解于5mL醇-水(v/v＝55:45)溶液中，在一定温度下使其结晶得到新晶型。该专利采用溶剂自然挥发的方法制备匹多莫德的新晶型，限制了工业化大生产，制备方法并不实用。基于以上问题的存在，亟需研发一种晶型稳定性高，易于实现工业化大生产的匹多莫德新晶型及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种稳定性高，易于实现工业化大生产的匹多莫德新晶型；本专利技术同时提供其制备方法。本专利技术所述的匹多莫德新晶型，其X-射线粉末衍射图的反射角2θ在8.54±0.2°，10.28±0.2°，11.52±0.2°，13.08±0.2°，15.43±0.2°，17.23±0.2°，19.30±0.2°，19.80±0.2°，20.70±0.2°，21.45±0.2°，23.90±0.2°，27.77±0.2°，28.36±0.2°处有特征峰。本专利技术所述的匹多莫德新晶型的制备方法：将匹多莫德加入有机溶剂和水混合溶液中形成悬浊液；室温下搅拌，降温后再搅拌，升温至室温再搅拌；然后抽滤，真空干燥，得到匹多莫德新晶型。其中：匹多莫德与有机溶剂和水混合溶液的质量体积比为1:4～12，其中匹多莫德以g计，有机溶剂和水混合溶液以ml计；有机溶剂和水混合溶液中有机溶剂与水的体积比为1～5:1，优选3:1。有机溶剂为丙酮或四氢呋喃中的一种或两种。室温下搅拌时间为5～24小时，优选15～24小时；搅拌转速为100～200转/分钟，优选120～180转/分钟。降温至0～10℃，再搅拌时间为15～24小时，优选20～24小时；再搅拌转速为50～100转/分钟，优选60～80转/分钟。升温至室温再搅拌的时间为3～5小时，搅拌转速为30～40转/分钟。真空干燥温度为20～40℃，优选25～30℃。真空干燥时间为8～15小时，优选10～12小时。真空干燥的真空度为-0.05～-0.1MPa，优选-0.09～-0.1MPa。匹多莫德新晶型的收率为86.8％～88.5％，纯度为99.80％～99.87％。本专利技术的有益效果如下：本专利技术通过淤浆法转晶得到一种新的匹多莫德晶型，即将匹多莫德加入丙酮和或四氢呋喃与水混合溶液中形成悬浊液，经过室温搅拌，降温后再搅拌，升温至室温再搅拌，匹多莫德发生转晶，生成一种匹多莫德新晶型，该晶型稳定性高。本专利技术在丙酮和或四氢呋喃与水的混合溶液中，采用三步法进行转晶，一是室温搅拌，二是降温后再搅拌，三是升温至室温再搅拌，该方法不易产生降解杂质，促进了转晶效果。本专利技术只在室温下搅拌得到的产物是混晶；采用室温搅拌、降温后再搅拌得到的晶型稳定性差，易降解。而通过第三步升温至室温再缓慢搅拌得到的晶形粒度大，比表面积小，转晶比较完全，不易降解。本专利技术制备新晶型的工艺稳定性高，能够持续稳定地生产出稳定的新晶型。本专利技术得到的匹多莫德新晶型稳定性高，制备方法简单，易于工业化大生产，有效提高了产品质量和生产效率。匹多莫德新晶型的收率为86.8％～88.5％，纯度为99.80％～99.87％。附图说明图1是实施例1中匹多莫德新晶型的X-粉末衍射图谱；图2是对比例1中匹多莫德晶型的X-粉末衍射图谱。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例1室温下将100ml纯化水和300ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈悬浊液；室温搅拌15小时，搅拌转速为120转/分钟，再降温至9℃搅拌24小时，搅拌转速为80转/分钟，之后再升温至室温搅拌3小时，搅拌转速为40转/分钟；然后抽滤，得到的固体在温度25℃，-0.09MPa真空度下，干燥10小时，得到匹多莫德新晶型43.9g，收率：87.8％，纯度：99.85％。实施例2室温下将100ml纯化水和100ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈悬浊液，室温搅拌24小时，搅拌转速为180转/分钟，再降温至5℃搅拌20小时，搅拌转速为60转/分钟，之后再升温至室温搅拌5小时，搅拌转速为30转/分钟；然后抽滤，得到的固体在温度35℃，-0.07MPa真空度下，干燥12小时，得到匹多莫德新晶型44.2g，收率：88.4％，纯度：99.80％。实施例3室温下将100ml纯化水和500ml四氢呋喃加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈悬浊液，室温搅拌10小时，搅拌转速为150转/分钟，再降温至2℃搅拌16小时，搅拌转速为70转/分钟，之后再升温至室温搅拌4小时，搅拌转速为35转/分钟；然后抽滤，得到的固体在温度40℃，-0.05MPa真空度下，干燥15小时，得到匹多莫德新晶型43.4g，收率：86.8％，纯度：99.82％。实施例4室温下将100ml纯化水、200ml四氢呋喃和200ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈悬浊液，室温搅拌12小时，搅拌转速为180转/分钟，再降温至1℃搅拌18小时，搅拌转速为60转/分钟，之后再升温至室温搅拌4小时，搅拌转速为40转/分钟；然后抽滤，得到的固体在温度40℃，-0.06MPa真空度下，干燥13小时，得到匹多莫德新晶型44.4g，收率：88.5％，纯度：99.87％。对比例1室温下将100ml纯化水和300ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈悬浊液；室温搅拌15小时，搅拌转速为120转/分钟；然后抽滤，得到的固体在温度25℃，-0.09MPa真空度下，干燥10小时，得到匹多莫德晶型42.1g，收率：84.2％，纯度：99.79％。将得到的匹多莫德晶型进行X-粉末衍射，如图2所示，由图2可以看出，对比例1的匹多莫德晶型为混晶。对比例2室温下将100ml纯化水和300ml丙酮加入到三口瓶中，再加入50.0g匹多莫德呈悬浊液；室温搅拌15小时，搅拌转速为120转/分钟，再降温至9℃搅拌24小时，搅拌转速为80转/分钟；然后抽滤，得到的固体在温度25℃，-0.09MPa真空度下，干燥10小时，得到匹多莫德新晶型43.1g，收率：86.2％，纯度：99.81％。将实施例1中的匹多莫德新晶型进行X-粉末衍射，如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种匹多莫德新晶型，其特征在于：该晶型的X‑射线粉末衍射图的反射角2θ在8.54±0.2°，10.28±0.2°，11.52±0.2°，13.08±0.2°，15.43±0.2°，17.23±0.2°，19.30±0.2°，19.80±0.2°，20.70±0.2°，21.45±0.2°，23.90±0.2°，27.77±0.2°，28.36±0.2°处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种匹多莫德新晶型，其特征在于：该晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在8.54±0.2°，10.28±0.2°，11.52±0.2°，13.08±0.2°，15.43±0.2°，17.23±0.2°，19.30±0.2°，19.80±0.2°，20.70±0.2°，21.45±0.2°，23.90±0.2°，27.77±0.2°，28.36±0.2°处有特征峰。2.一种权利要求1所述的匹多莫德新晶型的制备方法，其特征在于：将匹多莫德加入有机溶剂和水混合溶液中形成悬浊液；室温下搅拌，降温后再搅拌，升温至室温再搅拌；然后抽滤，真空干燥，得到匹多莫德新晶型。3.根据权利要求2所述的匹多莫德新晶型的制备方法，其特征在于：匹多莫德与有机溶剂和水混合溶液的质量体积比为1:4～12，其中匹多莫德以g计，有机溶剂和水混合溶液以ml计；有机溶剂和水混合溶液中有机溶剂与水的体积比为1～5:1。4.根据权利要求2或3所述的匹多莫德新晶型的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟宾，孙滨，许蕾，马庆双，王晓光，南红燕，张彤，
申请(专利权)人：北京朗依制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11