本发明专利技术采用长链聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)连接Pyro与小分子叶酸来发展新型的光动力治疗药物。Pyro是一种有潜力的光敏化合物，具备高效的单线态氧产生能力和较高消光系数。叶酸分子与肿瘤细胞具有很强的亲和能力。这种经长链聚乙二醇修饰的新型的叶酸靶向的Pyro光敏剂能够明显增加光敏剂在肿瘤组织中的积累能力，并且明显提高光敏剂的光动力治疗效果，不同长度链长的聚乙二醇对光敏剂在肿瘤部位的富集作用及光动力治疗效果有不同的影响。
Synthesis and application of folate targeted Pyro photosensitization
The invention adopts long chain polyethylene glycol (Polyethylene Glycol, PEG) connecting the Pyro with the small molecule folic acid to the development of new photodynamic therapy drug. Pyro is a promising photosensitive compound with high singlet oxygen production capacity and high extinction coefficient. Folate molecules have strong affinity with tumor cells. To this the Pyro photosensitizer long chain polyethylene glycol modified new target folic acid could significantly increase the accumulation ability of photosensitizer in tumor tissues, and significantly improve the effect of PDT photosensitizer, long chain length of PEG with different photosensitizers in tumor site enrichment and photodynamic therapy have different effects.
【技术实现步骤摘要】
叶酸靶向Pyro光敏的合成和应用本专利技术涉及长链聚乙二醇偶联的叶酸靶向Pyro光敏剂(简称为FA-PEG-Pyro)的合成以及在肿瘤光动力治疗及肿瘤成像诊断方面的应用。
技术介绍
目前，临床上治疗癌症的方法主要包括放疗、化疗和手术治疗三种手段，然而，这些传统的治疗方法在杀伤肿瘤组织的同时，也会损伤机体正常的组织，造成全身的毒性。光动力治疗(PhotodynamicTherapy,PDT)，作为临床上应用的一种微创型治疗策略越来越受到重视。当通过特定波长的光激发光敏剂时，PDT利用组织中的O2产生单线态氧，从而产生一系列的光化学及光生物学过程导致肿瘤组织不可逆的光敏损伤(Dolmansetal.,2003；Doughertyetal.,1998；Sharmanetal.,1999)。此外，研究发现PDT还具备其它重要特性，例如：PDT可以重复给药治疗而不会产生耐药性问题(Nseyoetal.,1998)，能够激活机体的抗肿瘤免疫反应(Castanoetal.,2006；Triesscheijnetal.,2006)。PDT由于其光学特性也可以作为成像诊断试剂，从而实现肿瘤的诊断和治疗一体化(JosefsenandBoyle,2012)。因此，PDT成为一种越来越重要的肿瘤治疗方法，目前已经被包括中国，美国，欧盟在内的世界上十多个国家的食品和药品监督部门批准用于临床治疗。随着光敏药物被研发升级，光动力治疗在肿瘤治疗方面的研究也越来越深入。然而，由于缺乏理想的光敏剂，限制了光动力治疗作为一线的肿瘤治疗方法的应用(Dettyetal.,2004)。目前，尽管美国食品药品监督局(FDA)已经批准了一些光敏类药物进入临床使用，并且很多的光敏剂正在进行临床前研究(Agostinisetal.,2011)，它们都远不是理想的光敏剂。理想的光敏剂应该首先具有高效的光动力杀伤功能，能高效率的杀伤肿瘤细胞；其次它应该具有理想的肿瘤富集功能，增加药物在肿瘤部位的浓度而提高对肿瘤的杀伤能力，同时降低对正常组织的光毒副作用。开发理想的光敏剂对于肿瘤的光动力治疗的临床应用非常重要。Photofrin作为临床上被批准的应用最为广泛的第一代光敏剂，但其治疗波长偏短(630nm)，而且其消光系数不理想(1170Lmol-1cm-1)(VanGeeletal.,1995)，因而其产生单线态氧的能力有限，在临床使用中的治疗效果也非常有限(MoriwakiSIetal，2001)。相比photofrin，化合物焦脱镁叶绿酸a(Pyropheophorbidea,Pyro)是一种在某些方面具有更理想特性的光敏剂，它在更长的波长(668nm)下的消光系数(3.79×104Lmol-1cm-1)(Jasinski,2009；SunandLeung,2002)是Photofrin的30倍以上，具有理想的单线态氧量子产率(约为50％)，因此具有强得多的细胞光动力杀伤活性。但是，Pyro也具有致命的缺点限制其在临床上的应用。Pyro的水溶性差，它的药代动力学特性使它无法直接应用于肿瘤治疗；其次它基本不具有肿瘤定位能力，肿瘤组织的浓度低，而正常组织中的药物浓度高，光动力治疗过程会对正常组织产生较为严重的光毒副作用。通过对Pyro进行结构改造，解决它的临床应用的限制缺点，有望发展出理想的光敏剂。提高光敏剂在肿瘤部位的富集能力，能有效增强肿瘤光动力治疗的效果。光敏剂在肿瘤组织中高效靶向富集能提高药物在肿瘤部位的浓度，从而提高杀伤效果，降低给药剂量(Cellietal.,2010；Stefflovaetal.,2007)，同时它相对提高肿瘤对于周边正常组织的浓度差，从而减轻对正常组织的损伤(Majumdaretal.,2014)。光敏剂在正常组织中的积累分布，不可避免会在光动力治疗过程中对正常组织造成损伤，而且为追求对肿瘤组织的杀伤作用最大化，使用的光照强度越高，对正常的组织器官的损伤就会越严重(AllisonRRetal，2004)。例如，临床上针对肺部病变的光动力治疗，会造成肺部正常组织的大量的坏死而导致急性气管阻塞(KatoHetal，1998)。其次，提升肿瘤富集能力，降低药物在正常组织的分布与积累，还能显著减轻对皮肤，眼睛等的光毒性问题。替莫泊芬(Temoporfin，商品名：Foscan)于2001年在欧洲被批准用于人头颈部鳞状细胞癌的治疗(BrownSBetal,2004)，但由于对正常组织的伤害使得病人非常痛苦，治疗须在病人麻醉的条件下进行，而且由于药物长时间在正常组织中滞留，治疗后需要进行至少两周的严格避光，严重限制了其在门诊和临床上的应用。正是由于其在临床实验中对正常组织严重的副作用，美国FDA禁止批准替莫泊芬进入美国进行临床使用。当前，光动力治疗正是由于缺少高效并且具有高度肿瘤靶向性的光敏药物，导致临床上更多地考虑使用Photofrin等治疗效率较低但是副作用也相对低的光敏剂用于光动力治疗。开发新型的具有靶向能力，代谢速率快，细胞吸收效率高，光化学活性强的光敏剂对于临床肿瘤光动力治疗非常关键。研究表明，通过偶联肿瘤表面高表达受体的靶向配基，可赋予光敏剂主动靶向肿瘤的能力，成为制备肿瘤特异性光敏剂的有效策略。叶酸受体普遍高表达于多数肿瘤细胞表面(Dettyetal.,2004；LowandKularatne,2009；SudimackandLee,2000)，叶酸与叶酸受体的亲和力高达0.1-1nM(KamenandSmith,2004)。此外，叶酸不具有免疫原性和具有更好的肿瘤组织穿透能力(HilgenbrinkandLow,2005；LuandLow,2002；Mahatoetal.)，因此，小分子叶酸可以作为理想的肿瘤靶向分子被广泛应用于肿瘤成像和治疗领域(Amatoetal.,2013)。叶酸和异硫氰酸荧光素连接物(folate-FITC，EC17),已经进入到了临床II的实验，其作为一种荧光探针在卵巢癌手术治疗过程中提供实时的指导(Tummersetal.,2016)。99mTc和叶酸相连接(Etarfolatide)也已经进入临床III期实验(Palmeretal.,2013)。叶酸和tubulysin的连接物(EC1456)在临床I期的实验中体现出对实体瘤的良好的治疗效果(Srinivasaraoetal.,2015)。我们前期的研究也发现，将小分子叶酸作为靶向基团与Pyro直接相连，对叶酸阳性的皮下肿瘤体现出了良好的选择能力和非常有效的治疗效果(HongZetal,2016；中国专利技术专利，申请号：201610628964.X)。由于叶酸的水溶性以及很强的肿瘤亲和能力，叶酸与Pyro连接物能够提高Pyro的水溶性质和肿瘤富集能力，进而提高光动力治疗效果。光敏剂的高度脂溶性特点给制备高效靶向性的光敏药物带来了困难，传统的光敏剂分子为增强在肿瘤部位的富集，往往被设计成高度脂溶性的结构(JoriGetal.,1992)，这些高度脂溶性的结构给配基偶联型的光敏剂的设计造成问题。首先，光敏剂的高度脂溶性会干扰靶向配基对受体的亲和作用，影响靶向选择能力，导致光敏基团虽然与配基分子偶联，但往往并不具有理想的肿瘤靶向特性，其次，光敏剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以叶酸为靶向配基的靶向光敏衍生物，其结构为：
【技术特征摘要】
1.一种以叶酸为靶向配基的靶向光敏衍生物，其结构为：2.如权利要求1所述的光敏衍生物，其特征在于：该光敏剂以叶酸分子为靶向配基，以聚乙二醇(PEG)为连接链，以叶酸偶联焦脱镁叶绿酸a(Pyro)及其类似物为光敏基团。3.如权利要求1所述的光敏衍生物，其特征在于：连接链聚乙二醇(PEG)的分子量为1-20kD。4.如权利要求1所述的光敏衍生物，其特征在于：连接链聚乙二醇(PEG)的分子量为1kD。5.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：洪章勇，黄伟强，
申请(专利权)人：康宏耀源天津科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12
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