The invention discloses a method for supporting the starting material (N cloth (3R, 4R) 4 methyl 1 benzyl 3 4-piperidyl) N methyl 7 p-tolylsulfonyl 7H pyrrolo [2,3 pyrimidine D] 4 amine (I) synthesis method specific steps are: 4, methyl pyridine as the starting material, the nucleophilic substitution of 4 1 methyl benzene methyl pyridine hydrochloride and benzyl chloride, by sodium borohydride under borohydride reduction reaction, oxidation reaction, hydroxyl oxidation reduction, introducing amination stereoselective two chiral centers, through cheap chiral acid (L DTTA) split, to obtain the intermediate optical pure (3R, 4R) (1 benzyl 4 methyl piperidine 3 base) methyl amine, finally with 4 chlorine pyrrolopyrimidines condensation is obtained. The method is easy to obtain raw materials, easy to operate, easy to handle and low cost.
【技术实现步骤摘要】
一种托法替布起始原料的制备方法
本专利技术属于化学制药
,尤其涉及一种治疗类风湿关节炎药物枸橼酸托法替布的起始物料N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的制备方法。
技术介绍
托法替布是辉瑞公司研发的一种治疗类风湿关节炎药物,商品名Xeljanz,属于一种Janus激酶抑制剂,用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者。N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-N-甲基-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺是合成枸橼酸托法替布关键起始物料。辉瑞公司在专利WO2007012953中公布了一条制备路线(参见路线一)。该制备方法是用(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯(1)为起始原料,与苄溴反应得到化合物2,化合物2在硼氢化钠的作用下还原得到化合物3,化合物3经手性铑的催化还原后,再用L-DTTA成盐提纯得到关键中间体4,即是合成托法替布起始物料的关键手性中间体。该路线中制备关键中间体IV使用昂贵的手性铑催化剂,因此工业应用极其有限。另一篇专利WO200829237中合成路线是以3-氨基-4-甲基吡啶(5)为原料在2-甲基四氢呋喃中,与碳酸二甲酯反应生成中间体6,VI在手性催化剂铑的作用下,发生氢化还原反应,同时再引入苄基得到中间体7,然后7经氢化铝锂的还原作用,得到中间体8,最后利用L-二对甲基苯甲酰酒石酸进行手性拆分得到中间体(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺(4)。该路线第一步反 ...
【技术保护点】
一种托法替布起始原料(I)的合成方法,该方法包括如下步骤:(1)起始原料4‑甲基吡啶(VII)在丙酮中,与苄氯发生反应后,浓缩至干,加入乙腈加热溶解,降温析晶,抽滤,滤饼用少量的乙腈洗涤后,抽滤至干,干燥即得4‑甲基‑1(苄基)‑吡啶盐酸盐(VI);(2)4‑甲基‑1(苄基)‑吡啶盐酸盐(VI)在NaBH4条件下还原,反应制得1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶(V),用稀盐酸淬灭反应,乙酸乙酯萃取反应液,再用饱和食盐水洗涤有机相,减压蒸干溶剂,得到黄色油状物中间体V;(3)向中间体V中加入干燥的THF,搅匀后滴加BF3·THF以及BH3·THF混合液,反应结束后,再向反应液中加入NaOH水溶液,缓慢滴加H2O2,反应制得中间体IV,用Na2SO3水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取反应液,再用饱和食盐水洗涤有机相,减压蒸干溶剂,得到黄色油状物中间体IV;(4)中间体IV在DMSO中,在SO3/py和三乙胺的作用下,室温条件下,反应制得中间体III,向反应液中加入水,DCM萃取反应液,再用饱和食盐水洗涤有机相,减压蒸干溶剂,得到中间体III的粗产品,直接用于下一步反应;(5)中间体II ...
【技术特征摘要】
1.一种托法替布起始原料(I)的合成方法,该方法包括如下步骤:(1)起始原料4-甲基吡啶(VII)在丙酮中,与苄氯发生反应后,浓缩至干,加入乙腈加热溶解,降温析晶,抽滤,滤饼用少量的乙腈洗涤后,抽滤至干,干燥即得4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐(VI);(2)4-甲基-1(苄基)-吡啶盐酸盐(VI)在NaBH4条件下还原,反应制得1-苄基-4-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(V),用稀盐酸淬灭反应,乙酸乙酯萃取反应液,再用饱和食盐水洗涤有机相,减压蒸干溶剂,得到黄色油状物中间体V;(3)向中间体V中加入干燥的THF,搅匀后滴加BF3·THF以及BH3·THF混合液,反应结束后,再向反应液中加入NaOH水溶液,缓慢滴加H2O2,反应制得中间体IV,用Na2SO3水溶液淬灭反应,乙酸乙酯萃取反应液,再用饱和食盐水洗涤有机相,减压蒸干溶剂,得到黄色油状物中间体IV;(4)中间体IV在DMSO中,在SO3/py和三乙胺的作用下,室温条件下,反应制得中间体III,向反应液中加入水,DCM萃取反应液,再用饱和食盐水洗涤有机相,减压蒸干溶剂,得到中间体III的粗产品,直接用于下一步反应;(5)中间体III中加入乙醇以及醋酸,与甲胺发生缩合反应2h后,再向反应体系中加入NaBH4,还原反应制得顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺,该粗产品不经纯化,直接用L-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分,可得双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐(II);(6)中间体II中加入二氧六环、二异丙基乙基胺,搅拌溶解后加入4-氯吡咯并嘧啶,加热回流反应,冷却后将反应液加入水中,用乙酸乙酯萃取二次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩,加乙腈重结晶,过滤干燥得到白色固体;。2.根据权利要求1所述的托法替布起始原料(I)的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中4-甲基吡啶...
【专利技术属性】
技术研发人员:孟繁柯,陆俊,张勇,
申请(专利权)人:江苏正大清江制药有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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