稳定的盐酸卡替洛尔及其制法和眼用药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及稳定的盐酸卡替洛尔及其制法和眼用药物组合物。具体的，本发明专利技术涉及一种制备盐酸卡替洛尔的方法，其包括如下步骤：制备3‑氨基‑2‑环己烯酮、制备四氢‑2,5(1H,6H)‑喹啉二酮、制备5‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮、制备5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮、制备盐酸卡替洛尔。进一步的，本发明专利技术还提供了一种照本发明专利技术方法制备得到的盐酸卡替洛尔原料药，以本发明专利技术制得的盐酸卡替洛尔为原料药制备得到的眼用药物组合物，以及本发明专利技术制得的盐酸卡替洛尔在制备用于治疗或预防青光眼或高眼压症的药物中的用途。本发明专利技术方法具有优异的药学特征例如所制得的原料药和制剂具有优异的稳定性。

Stable pharmaceutical composition for carteolol hydrochloride and its preparation method and eye

The invention relates to a pharmaceutical composition with carteolol hydrochloride and its preparation method and stability of the eye. Specifically, the invention relates to a preparation method of carteolol hydrochloride, which comprises the following steps: preparation of 3 amino 2 cyclohexenones, preparation of four hydrogen 2,5 (1H, 6H) quinoline ketone, two for preparation of 5 3,4 hydrogen two hydroxy 2 (1H) quinolones, preparation of 5 (2,3 epoxypropoxy) 3,4 two hydrogen 2 (1H) quinolones, preparation of carteolol hydrochloride. Further, the invention also provides a preparation method of the invention, according to the Kati Carol hydrochloride, pharmaceutical compositions prepared by API system to the prepared for Kati Carol hydrochloride, and the prepared Kati Carol hydrochloride in preparing drugs for the treatment or prevention of glaucoma or high IOP in. The method of the invention has excellent pharmaceutical characteristics, such as raw materials and preparations prepared with excellent stability.

【技术实现步骤摘要】
稳定的盐酸卡替洛尔及其制法和眼用药物组合物
本专利技术属于医药
，涉及一种β-肾上腺能受体阻断剂、其制备方法以及包含它的滴眼液药物组合物，特别是涉及盐酸卡替洛尔及其制备方法和包含它的滴眼液药物组合物。本专利技术制备的盐酸卡替洛尔具有优异的药用性能。
技术介绍
卡替洛尔(Carteolol)，临床上以其盐酸盐使用，又名喹酮心安，是日本大冢制药公司开发的β-肾上腺能受体阻断剂，日本大冢制药公司于1980年10月以Milelan商品名上市。1997年1月22日，经国家药监局批准，中国大冢制药有限公司开始生产商品名为“美开朗”的盐酸卡替洛尔滴眼液。至今，国内临床上使用的主要是中国大冢制药有限公司生产盐酸卡替洛尔滴眼液。盐酸卡替洛尔为非选择性β-肾上腺受体阻滞剂，对β1和β2受体均有阻滞作用。盐酸卡替洛尔具有极小或不具有局麻作用。卡替洛尔与其他β受体阻滞剂的主要区别在于它具有内在拟交感活性。盐酸卡替洛尔滴眼液对高眼压和正常眼压患者均有降眼压作用，青光眼病人滴用后1小时眼压开始降低，4小时降眼压作用最大。眼压降低5.6～9.9mmHg，眼压下降率为7％～22％，降眼压作用可持续8～24小时。连续用药4～32周的降眼压作用保持稳定，80.7％的高眼压和青光眼病人的眼压控制在21mmHg以下。卡替洛尔的主要代谢产物8-羟基-卡替洛尔，是一种眼部β受体阻滞剂，也有降眼压作用，它可能与卡替洛尔降眼压作用持续时间较长有关。卡替洛尔的降眼压机制主要是减少房水生成，卡替洛尔对房水经葡萄膜巩膜外流、房水流出易度及巩膜上静脉压无影响。关于非临床毒理研究，致癌性试验表明，动物实验显示对大鼠和小鼠大量口服盐酸卡替洛尔连续2年不产生致癌毒性；致突变性试验表明，体内外动物实验未显示盐酸卡替洛尔有致突变活性；生殖毒性试验表明，动物实验显示大剂量口服盐酸卡替洛尔，对雄、雌性大鼠及小鼠的生殖功能均无影响。卡替洛尔对家兔单眼滴2％的14C盐酸卡替洛尔0.01ml，滴药眼房水中的放射活性在滴药后1小时达峰值，其大部分为原型。滴药后0.5～1小时，药物向其他眼组织中的转移达峰值，此后迅速消失，未发现在眼组织内的积蓄性。滴药后1小时，滴药眼房水、血浆及对侧眼房水中的放射活性比值为200：5：1。对健康人双眼各滴2％本品1滴，滴药后24小时，滴入量的16％经尿排出，该时的尿中排泄半衰期为5小时，此外，滴眼后卡替洛尔的血药浓度在定量界限(5ng/ml)以下。临床上，卡替洛尔对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，手术后未完全控制的闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用本品滴眼可进一步增强降眼压效果。盐酸卡替洛尔(CarteololHydrochloride)的化学名称为：5-[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟丙氧基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮盐酸盐，英文名化学为：5-[(2RS)-3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-onehydrochloride，CAS登记号51781-21-6。其分子式为：C16H24N2O3·HCl，盐酸盐分子量为：328.84，其化学结构式为：盐酸卡替洛尔及其制剂特别是其滴眼液，已载入2005年版、2010年版和2015年版《中国药典》中，还载入了美国药典、日本药局方、欧洲药典、英国药典、韩国药典等国家/地区的药品标准中。尽管在中国已经有近20年的临床使用经历，并且载入三个版本的《中国药典》也已经有10余年，然而目前国内仍然仅靠进口其原料药。盐酸卡替洛尔最早由原研厂商日本大冢制药公司在上世纪70年代开始就发表的若干专利文献介绍其制备工艺路线，典型的工艺路线是以3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮为起始原料，具体工艺路线如下：然而上述3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮无法从市场上通过商业途径购得，因此是不可取的。盐酸卡替洛尔的其它合成路线已有较多文献报道[NakagawaK,MurakamiN,YoshizakiS,etal.Derivativesof3,4-dihydrocarbostyrilasβ-adrenergicblockingagents[J].JMedChem,1974,17(5)：529-533；TamuraY,NakagawaK,YoshizakiS,etal.3,4-Dihydrocarbostyrilderivativesandaprocessforpreparingthesame：US,3910924[P].1975-10-07；卢玉华,张良纯编译.药物合成手册[M].1版,人民卫生出版社,1989：453-461]，这些文献均以5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮为关键中间体来制备盐酸卡替洛尔。5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮可由1,3-环己二酮氨化后与烯丙酸缩合，再经脱氢芳构化得到[ShonoT,MatsumuraY,KashimuraS.Anewpracticalsynthesisof5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyriland5-hydroxycarbostyril[J].JOrgChem,1981,46(18)：3719-3721；TamuraY,TerashimaM,HiguchiY,etal.Synthesisof5-hydroxyandalkoxy-3,4-dihydrocarbostyils[J].ChemInd(London),1970,7(45)：1435]，此法操作条件较苛刻，需用液氨氨化、贵金属催化剂高温脱氢芳构化，且极易过度脱氢得到副产物。有文献[HuangYH,HartmannRW.Theimprovedpreparationof7,8-dihydroquinoline-5(6H)-oneand6,7-dihydro-5H-1-pyrindin-5-one[J].SynthCommun,1998,28(7)：1197-1200]用1,3-环己二酮和乙酸铵在苯中回流氨化，可避免使用液氨，但溶剂毒性大；后有报道[WangGW,MiaoCB.Environmentallybenignone-potmulti-componentapproachestothesynthesisofnovelunsymmetrical4-arylacridinediones[J].GreenChem,2006,8：1080-1085]改为在无溶剂条件下氨化并进行进行脱氢芳构化，简化了操作，但会生成不易除去的亚胺产物。鉴于现有技术中合成盐酸卡替洛尔的方法仍然存在诸多缺陷或不足，因此提供一种制备符合药用要求的盐酸卡替洛尔原料药的方法，对于本领域技术人员而言仍然是相当迫切的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种优良的方法来制备盐酸卡替洛尔，并且期待此种方法能够呈现出至少一个方面的优异技术效果，例如本专利技术所述优异技术效果。本专利技术的另一目的在于提供一种由本专利技术方法制备得到的盐酸卡替洛尔。本专利技术的再另一目的在于使用本专利技术药物原料药来制备供临床应用的盐酸卡替洛尔滴眼本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备盐酸卡替洛尔的方法，其包括如下步骤：(a)：制备3‑氨基‑2‑环己烯酮将1,3‑环己二酮和乙酸铵在加热条件下进行反应，反应完毕后，使反应物冷却到室温，加入乙酸乙酯并使反应物溶于其中，冷却至0℃，过滤，滤饼干燥，得3‑氨基‑2‑环己烯酮；步骤b：制备3,4,7,8‑四氢‑2,5(1H,6H)‑喹啉二酮将3‑氨基‑2‑环己烯酮和丙烯酸在加热的条件下反应，反应完毕后，使反应物冷却至室温，加入无水乙醇，加热溶解后冷却至室温，过滤，滤饼干燥，得3,4,7,8‑四氢‑2,5(1H,6H)‑喹啉二酮；步骤c：制备5‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮在搅拌下将3,4,7,8‑四氢‑2,5(1H,6H)‑喹啉二酮溶于反应溶剂中，然后在冰浴中、在搅拌下慢慢滴加包含脱氢试剂的溶液，然后在加热条件下进行反应，反应完毕后加入水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，使有机层干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物干燥，得到5‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮；步骤d：制备5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮将5‑羟基‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮溶于碱水溶液中，加入环氧氯丙烷，在加热、搅拌条件下使反应，反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯，除去下层的水层，过滤，滤饼重结晶，得5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮；步骤e：制备盐酸卡替洛尔将5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮和叔丁胺的混合物中加入反应溶剂，在加入的条件下反应，反应完毕后减压蒸除溶剂和未反应的胺，再向残余物中加入丙酮(其体积约为反应溶剂的0.5～1倍)，溶解后加入盐酸(其浓度例如1～3mol/L，例如1.5～2.5mol/L，其加入量是5‑(2,3‑环氧丙氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹诺酮的1～1.5摩尔倍)，搅拌均匀，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物重结晶(例如用乙醇或丙酮)，过滤，滤饼干燥，得盐酸卡替洛尔。...

【技术特征摘要】
1.制备盐酸卡替洛尔的方法，其包括如下步骤：(a)：制备3-氨基-2-环己烯酮将1,3-环己二酮和乙酸铵在加热条件下进行反应，反应完毕后，使反应物冷却到室温，加入乙酸乙酯并使反应物溶于其中，冷却至0℃，过滤，滤饼干燥，得3-氨基-2-环己烯酮；步骤b：制备3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮将3-氨基-2-环己烯酮和丙烯酸在加热的条件下反应，反应完毕后，使反应物冷却至室温，加入无水乙醇，加热溶解后冷却至室温，过滤，滤饼干燥，得3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮；步骤c：制备5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮在搅拌下将3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮溶于反应溶剂中，然后在冰浴中、在搅拌下慢慢滴加包含脱氢试剂的溶液，然后在加热条件下进行反应，反应完毕后加入水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，使有机层干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物干燥，得到5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮；步骤d：制备5-(2,3-环氧丙氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮将5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮溶于碱水溶液中，加入环氧氯丙烷，在加热、搅拌条件下使反应，反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯，除去下层的水层，过滤，滤饼重结晶，得5-(2,3-环氧丙氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮；步骤e：制备盐酸卡替洛尔将5-(2,3-环氧丙氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮和叔丁胺的混合物中加入反应溶剂，在加入的条件下反应，反应完毕后减压蒸除溶剂和未反应的胺，再向残余物中加入丙酮(其体积约为反应溶剂的0.5～1倍)，溶解后加入盐酸(其浓度例如1～3mol/L，例如1.5～2.5mol/L，其加入量是5-(2,3-环氧丙氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的1～1.5摩尔倍)，搅拌均匀，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物重结晶(例如用乙醇或丙酮)，过滤，滤饼干燥，得盐酸卡替洛尔。2.根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)中，所述1,3-环己二酮与乙酸铵的摩尔比为1：1～2，例如1：1.2～1.6，例如1：1.3～1.5；和/或所述加热是在80～120℃的温度下加热，例如90～110℃的温度；反应时间为10min～60min，例如反应时间为15min～45min，例如反应时间为20min。3.根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中，所述3-氨基-2-环己烯酮与丙烯酸的摩尔比为1：1～2，例如1：1.2～1.8，例如1：1.4～1.6；和/或所述加热是反应物回流的条件下加热，反应时间为2h～10h，例如反应时间为3h～6h，例如反应时间为3h～5h。4.根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)中，所述反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、正己烷、环戊烷；所述3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮在反应溶剂中的浓度为5～15％(w/v)，例如8～12％(w/v)；所述脱氢试剂是选自溴、N-溴代丁二酰亚胺；配制所述脱氢试剂的溶剂与所述反应溶剂相同；3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮与所述脱氢试剂的摩尔比为1：1.5～2.5，例如为1：2；所述加热是反应物回流的条件下加热，反应时间为2h～10h，例如反应时间为3h～6h，例如反应时间为3h～5h；加入的水的量为反应物体积的0.3～0.8倍；用水层体积的1～2倍的乙酸乙酯萃取2～4次，例如萃取3次；和/或有机层干燥所有的干燥剂选自无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠等。5.根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤(d)中，所述碱水溶液是选自下列的溶液：氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液；5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮与所述碱的摩尔比为1：0.5～1.5，例如摩尔比为1：0.8～1.2；所述碱水溶液的摩尔浓度为0.2～0.6mol/L，例如为0.3～0.5mol/L；所述5-羟基-3,4-二氢-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张静，方子华，刘丰华，杨玲，
申请(专利权)人：深圳市瑞霖医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44