咖啡酸苯乙酯的晶型II及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供咖啡酸苯乙酯的晶型II及其制备方法和用途，所述咖啡酸苯乙酯具有式I所示的结构，本发明专利技术的晶型II使用CuKα辐射的X‑射线粉末衍射图具有以下以2θ衍射角表示的衍射峰：6.199°、18.439°、22.560°、26.481°和30.721°。本发明专利技术的新晶型相对于其余形态稳定性好。本发明专利技术的新晶型的制备方法具有工艺简单、收率较高且稳定性好的特点。

Crystal type II of caffeic acid phenethyl ester and its preparation method and Application

The present invention provides caffeic acid phenethyl ester crystal II and its preparation method and application thereof, wherein the caffeic acid phenethyl ester has the structure shown in formula I, X ray powder diffraction of crystal II using the CuK alpha radiation has a diffraction peak to 2 theta diffraction angle is 6.199 degrees, said: 18.439 degrees, 22.560 degrees, 26.481 degrees and 30.721 degrees. The new crystal form of the present invention has good stability relative to other forms. The preparation method of the new crystal form has the characteristics of simple process, high yield and good stability.

【技术实现步骤摘要】
咖啡酸苯乙酯的晶型II及其制备方法和用途
本专利技术涉及咖啡酸苯乙酯的一种新晶型，更具体地涉及咖啡酸苯乙酯的晶型II及其制备方法和用途。
技术介绍
咖啡酸苯乙酯(caffeicacidphenethylester，CAPE)已经被鉴定为蜂胶中的主要活性组分之一，蜂胶的许多生物学活性均与CAPE有关，这主要表现在抗氧化、抗炎和抗肿瘤等方面。因此，CAPE是近年来国外蜂胶活性成分研究的一大热点。具体地，CAPE包括如下几方面的作用：a)抗氧化作用CAPE结构中含有儿茶酚结构，是一种强抗氧化剂。Sudina实验证明，10μM的CAPE就能完全阻断中性粒细胞中活性氧化物质的产生，阻断黄嘌呤氧化酶系统中的活性而减少SOD的消耗，从而起到抗氧化作用。b)抗炎作用研究表明，CAPE可以抑制NO的产生，因此CAPE可以抑制NOS基因的表达从而起到抗炎症的作用。CAPE还可以抑制前列腺素(PG)和白三烯的合成，PG是花生四烯酸(AA)在COX的催化下产生的，COX有两种异构形式分别是COX-l和COX-2，CAPE通过抑制细胞膜上花生四烯酸的释放，以及抑制COX-1和COX-2的活性，从而起到了抗炎作用。c)抗肿瘤作用蜂胶中的CAPE具有抗癌活性，对肿瘤细胞具有特定的杀伤力，能抑制肿瘤细胞增生。CAPE在极微量的浓度就可以改善由肿瘤因子(12-0-十四酰拂波醇-13-乙酸酯)引起的炎症反应。国内外研究表明，蜂胶中的CAPE对黑素瘤、结肠癌和胃癌细胞系的作用极为强烈，表现出抑制癌细胞的特性。d)神经保护作用对多种不同病因引起的神经损伤、变性及神经退行性疾病的动物模型以至临床患者显示出了明显的神经保护作用。这种对神经退行性疾病的明显治疗作用是通过针对神经损伤和退行性疾病的多个病理环节，发挥多靶点神经保护作用而产生的。该药物的作用机制包括：抑制脑和脊髓内小胶质细胞的激活，阻断神经炎症对神经元的损伤；抑制Caspase-3等的活性，阻止神经元的凋亡；抑制p38丝裂原蛋白激酶的活性，阻断引起神经损伤的信号通路；抑制氧自由基的产生，阻止氧化应激对神经元的损伤；抑制iNOS的表达和活化，阻止NO对神经元的损伤。因此，在以肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、老年痴呆为代表的神经退行性疾病的治疗中，CAPE是一具有全新机理的多靶点药物。具有极高的研究和开发价值。神经退行性疾病(Neurodegenerativedisease)是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。神经退行性疾按表型分为两组：一类影响运动，如小脑性共济失调；一类影响记忆以及相关的痴呆症。神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、肌肉萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病等，目前仅有很少的药物可用于治疗该类疾病。在配制药物组合物时，方便操作和加工的药物形态是十分重要的。不仅从获得一种商业上可行的生产方法的角度，而且从后来生产含有所述活性化合物的药用组合物的角度出发，这点都是重要的。所述活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限也是非常重要的因素。药物和包含它的组合物应该能够有效地储存超过可评估的时间周期，并且，在该周期内所述活性成分的物理-化学特征(如它的化学组成、密度、引湿性和溶解性)没有出现显著的变化。此外，能够以尽可能纯的形式提供药物也是重要的。无定形物质在这点上可能存在重大问题。例如，典型地，此类物质比结晶物质更难操作和配制，产生不可靠的溶解性，并且经常发现此类物质是不稳定的并且化学上是不纯的。技术人员将理解，如果能够获得一种以稳定晶型存在的药物，则可解决以上问题。因此，在生产商业上可行并且药学上可接受的药用组合物时，无论哪种可能，以一种充分洁净和稳定的形态提供药物都是理想的。可是，应该注意，所述目标并不总是能够实现。事实上，通常无法单从分子结构预知化合物将发生何种结晶行为，这一般是凭经验确定的。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此，咖啡酸苯乙酯多晶型及其制备技术对于咖啡酸苯乙酯成药而言具有非常重要的意义。因此，现有技术中还需要提供稳定性好的和/或便于制剂操作的咖啡酸苯乙酯新晶型。
技术实现思路
本专利技术人在按照文献方法制备咖啡酸苯乙酯并对其研究的过程中出乎意料地发现了咖啡酸苯乙酯的新晶型(即下文所述晶型II)，所述晶型II具有更好的稳定性，并且更利于制剂工艺过程中的操作。本专利技术提供了咖啡酸苯乙酯的一种新晶型(即晶型II)，所述晶型II的制备方法，以及所述晶型II在生产用于预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。本专利技术提供的晶型II的制备方法具有工艺简单、收率较高且稳定性好的特点。具体而言，本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供一种咖啡酸苯乙酯的晶型II，其中，所述咖啡酸苯乙酯具有式I所示的结构，且式I所示化合物通常命名为：(E)-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸苯乙基酯；其中，所述晶型II使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图具有以下以2θ衍射角表示的衍射峰：6.199°、18.439°、22.560°、26.481°和30.721°；优选地，所述晶型II使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图如图2所示；优选地，所述晶型II使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图具有表1中以2θ衍射角及d值表示的衍射峰。表1还可进一步地通过DSC图谱确认和表征晶型II，所述DSC图谱在130.7℃开始出现吸热峰，晶型II的熔点为135.0℃，所述DSC的升温速率为10℃/min。优选地，所述晶型II的DSC图谱如图4所示。另一方面，本专利技术提供上述咖啡酸苯乙酯的晶型II的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)将咖啡酸苯乙酯加至溶剂A中，搅拌溶解；和2)在搅拌下逐滴滴入一定量的溶剂B，加热使固体完全溶解，冷却，析晶，抽滤，干燥，得到晶型II。优选地，所述溶剂A选自C1-C4的醇、乙腈、二氧六环、丙酮、丁酮、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺；更优选地，所述溶剂A选自异丙醇、无水乙醇和正丁醇。优选地，所述溶剂A的使用量是咖啡酸苯乙酯的2～30倍(v/m)，更优选地为4～15倍(v/m)，最优选地为6～8倍(v/m)；优选地，所述溶剂B选自C4-C8的醚、C2-C8的酯、C5-C8的烷烃、甲苯和二甲苯；更优选地，所述溶剂B为甲基叔丁基醚；优选地，所述溶剂B的使用量是咖啡酸苯乙酯的4～50倍(v/m)，更优选地为10～30倍(v/m)，最优选地为15～20倍(v/m)；优选地，所述加热使固体完全溶解为加热至回流使固体全部溶解；优选地，所述冷却为冷却至室温，随后继续搅拌2-3h；本专利技术的上述咖啡酸苯乙酯的晶型II还可以通过如下步骤来制备：i)将咖啡酸苯乙酯加至溶剂A和溶剂B的混合溶剂中，加热使固体完全溶解；和ii)在搅拌状态下逐渐冷却，析晶，抽滤，干燥，得到晶型II。优选地，所述溶剂A选自C1-C4的醇、乙腈、二氧六环、丙酮、丁酮、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺；优选地，所述溶剂B选自C4-C8的醚、C2-C8的酯、C5-C8的烷烃、甲苯和二甲苯；优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
咖啡酸苯乙酯的晶型II，其中，所述晶型II使用CuKα辐射的X‑射线粉末衍射图具有以下以2θ衍射角表示的衍射峰：6.199°、18.439°、22.560°、26.481°和30.721°。

【技术特征摘要】
1.咖啡酸苯乙酯的晶型II，其中，所述晶型II使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图具有以下以2θ衍射角表示的衍射峰：6.199°、18.439°、22.560°、26.481°和30.721°。2.根据权利要求1所述的晶型II，其中，所述晶型II使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图如图2所示。3.根据权利要求1或2所述的晶型II，其中，所述晶型II的DSC图谱如图4所示。4.一种制备根据权利要求1-3中任一项所述的咖啡酸苯乙酯的晶型II的方法，所述方法包括以下步骤：1)将咖啡酸苯乙酯加至溶剂A中，搅拌溶解；和2)在搅拌下逐滴滴入一定量的溶剂B，加热使固体完全溶解，冷却，析晶，抽滤，干燥，得到晶型II；优选地，所述溶剂A选自C1-C4的醇、乙腈、二氧六环、丙酮、丁酮、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺；更优选地，所述溶剂A选自异丙酮、无水乙醇和正丁醇。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述溶剂A的使用量是咖啡酸苯乙酯的2～30倍(v/m)，优选地为4～15倍(v/m)，最优选地为6～8倍(v/m)。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述溶剂B选自C4-C8的醚、C2-C8的酯、C5-C8的烷烃、甲苯和二甲苯；优选地，所述溶剂B为甲基叔丁基醚；优选地，所述溶剂B的使用量是咖啡酸苯乙酯的4～50倍(v/m)，更优选地为10～30倍(v/m)，最优选地为15...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晔，童卫民，刘延春，吕久安，李文明，
申请(专利权)人：北京欧德福瑞医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11