6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及6‑羟甲基‑6,7‑二氢‑5H,9H‑咪唑并[1,5‑A][1,4]二氮杂卓‑8‑羧酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术反应式如下：

6 hydroxymethyl 6,7 two hydrogen 5H, synthesis of 9H imidazo two azepin 8 carboxylic acid tert butyl ester

The present invention relates to 6 hydroxymethyl 6,7 two hydrogen 5H, synthesis of 9H imidazo [1,5 A][1,4] two azepin 8 carboxylic acid tert butyl ester. It mainly solves the technical problems which are not suitable for industrial synthesis. The reaction of the invention is as follows:

【技术实现步骤摘要】
6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法
本专利技术涉及6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法，即6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法。
技术介绍
6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯(CAS:1250999-49-5)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法，本专利技术分5步，第一步，首先由化合物1和和苄胺在溶剂乙醇中还原胺化反应得到化合物2，第二步，化合物2与化合物3在溶剂甲醇中反应得化合物4，第三步，化合物4在氢气和钯催化剂条件下脱苄得到化合物5，第四步，化合物5在溶剂乙醇中上BOC酸酐得到化合物6，第五步，化合物6在四氢呋喃溶液中用四氢铝锂还原得到最终化合物7。反应式如下：上述工艺中，第一步：反应温度为25℃；第二步，反应温度为10-80℃；第三步，所述钯催化剂为10%钯碳或氢氧化钯的一种或两种，反应温度为50℃，反应时间12小时；第四步，反应温度为25℃，反应时间为12小时。第五步反应温度为-10℃，反应时间为1小时。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—咪唑二甲醛，通过五步合成了6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔-丁基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。具体实施方式实施例苯甲基(1H-咪唑-5-基甲基)胺的合成将化合物1(100g,1.04mol)溶于乙醇(2000mL)中，30℃滴加苄胺（110g,1.04mol）,然后加入冰乙酸（2mL）。完毕后30℃反应4小时。氰基硼氢化钠（97g，1.56mol）加入到反应体系中，30℃反应12小时。将反应液倾倒入到饱和氯化铵溶液（1L）中，减压浓缩至0.5L,然后用乙酸乙酯（1L）萃取3次，合并有机相用饱和食盐水（1L）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，直接用于下步反应。乙基8-苯甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯的合成将化合物2（191g，1.04mol）溶于甲醇（2L）中得到棕黄色悬浊液，在10℃时缓慢加入化合物3（200g，1.04mol）。加完后，25℃反应12小时。然后反应液加热到80℃，并在80℃下继续反应12小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=10/1）显示反应完毕。反应液减压浓缩，然后加入乙酸乙酯（1L）稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液（500mL）洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，然后层析柱分离（流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比=20:1至5:1）黄色油状化合物4（54g，产率17%）。乙基8-苯甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯的合成将化合物2（191g，1.04mol）溶于甲醇（1L）中得到棕黄色悬浊液，在25℃时缓慢加入化合物3（200g，1.04mol）。加完后，25℃反应12小时。然后反应液加热到60℃，并在60℃下继续反应12小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=10/1）显示反应完毕。反应液减压浓缩，然后加入乙酸乙酯（1L）稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液（500mL）洗涤两遍，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，然后层析柱分离（流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比=20:1至5:1）黄色油状化合物4（20g，产率6.2%）。乙基6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯的合成将化合物4（41g，137mmol），10%钯碳（5g），氢氧化钯（5g）溶于甲醇（1.2L）中，然后50℃氢气（50Psi）条件下反应12小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=10/1）显示原料反应完毕。反应液过滤，滤液直接用于下一步反应。乙基6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯的合成将化合物4（41g，137mmol），10%钯碳（10g），溶于甲醇（1L）中，然后50℃氢气（50Psi）条件下反应12小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=10/1）显示约50%原料未反应。反应液过滤，滤液浓缩后层析柱分离，得到化合物5（10g,收率35%）。乙基6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯的合成将化合物4（41g，137mmol），湿氢氧化钯（10g），溶于甲醇（1L）中，然后50℃氢气（50Psi）条件下反应12小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=10/1）显示约40%原料未反应。反应液过滤，滤液浓缩后层析柱分离，得到化合物5（12g,收率42%）。叔-丁基6-乙基6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-6,8(9H)-二甲酸基酯的合成将上一步实施例1中得到的化合物5的溶液在25℃时分批加入BOC2O（30g，137mmol），然后25℃反应12小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=10/1）显示原料反应完毕。反应液浓缩然后层析柱分离（流动相：石油醚/乙酸乙酯体积比=20:1至3:1），得到白色固体状化合物5（28g，两步产率67%）。羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔-丁基酯的合成将四氢铝锂（5.1g，135.9mmol）溶于干燥的四氢呋喃（200mL）中,然后将化合物6（28g，90.6mmol）的四氢呋喃（200mL）溶液在-10℃缓慢滴加入上述悬浊液中。-10℃反应1小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=10/1）显示反应完毕。反应体系缓慢加入水（5.1mL），10%氢氧化钠溶液（5.1mL）,通过硅藻土过滤，滤液浓缩得到白色化合物7（39g，收率76%）。MeODδ7.532(s,1H),6.823(s,1H),4.490-4.276(m,4H),3.698(s,1H),3.476-3.422(m,1H),3.182(s,1H),1.996(s,1H),1.400(s,9H).1H-NMR(MeOD):4.05(m,1H),3.81(m,1H),3.81-3.87(m,4H),1.94-1.69(m,3H),1.38(s,9H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6‑羟甲基‑6,7‑二氢‑5H,9H‑咪唑并[1,5‑A][1,4]二氮杂卓‑8‑羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步咪唑二甲醛为起始原料通过还原胺化得到苯甲基(1H‑咪唑‑5‑基甲基)胺；第二步，苯甲基(1H‑咪唑‑5‑基甲基)胺与溴甲基丙烯酸乙酯反应得到乙基 8‑苯甲基‑6,7,8,9‑四氢‑5H‑咪唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑6‑甲酸基酯；第三步，乙基 8‑苯甲基‑6,7,8,9‑四氢‑5H‑咪唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑6‑甲酸基酯在氢气条件下通过钯催化剂作用脱苄；第四步加入BOC酸酐搅拌即可得到化合物8‑叔‑丁基 6‑乙基 6,7‑二氢‑5H‑咪唑并[1,5‑A][1,4]二氮杂卓‑6,8(9H)‑二甲酸基酯；第五步8‑叔‑丁基 6‑乙基 6,7‑二氢‑5H‑咪唑并[1,5‑A][1,4]二氮杂卓‑6,8(9H)‑二甲酸基酯通过加四氢铝锂搅拌反应可得到6‑羟甲基‑6,7‑二氢‑5H,9H‑咪唑并[1,5‑A][1,4]二氮杂卓‑8‑羧酸叔丁酯；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步咪唑二甲醛为起始原料通过还原胺化得到苯甲基(1H-咪唑-5-基甲基)胺；第二步，苯甲基(1H-咪唑-5-基甲基)胺与溴甲基丙烯酸乙酯反应得到乙基8-苯甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯；第三步，乙基8-苯甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-6-甲酸基酯在氢气条件下通过钯催化剂作用脱苄；第四步加入BOC酸酐搅拌即可得到化合物8-叔-丁基6-乙基6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-6,8(9H)-二甲酸基酯；第五步8-叔-丁基6-乙基6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-6,8(9H)-二甲酸基酯通过加四氢铝锂搅拌反应可得到6-羟甲基-6,7-二氢-5H,9H-咪唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯；反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐学芹，周强，于凌波，王瑞琪，刘月领，何燕平，焦家盛，安自强，吴艳，徐富军，马汝建，
申请(专利权)人：上海合全药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31