本发明专利技术涉及针对GHD疗法的改善的治疗方案。具体而言，本发明专利技术涉及以团剂施用人生长激素‑XTEN(hGH‑XTEN)融合蛋白的方法。
【技术实现步骤摘要】
HGH-XTEN融合蛋白及其在治疗生长激素缺乏中的用途本申请是2013年3月14日提交的专利技术名称为“HGH-XTEN融合蛋白及其在治疗生长激素缺乏中的用途”的第201380041556.9号(国际申请号PCT/US2013/031673)中国专利申请的分案申请。本申请要求2012年6月5日提交的美国临时申请号61/689,390、2012年6月22日提交的美国临时申请号61/663,475以及2013年2月12日提交的美国临时申请号61/763,753的权益，其内容通过引用整体并入本文。序列表本申请包含已经以ASCII格式通过EFS-Web提交的序列表，该序列表通过引用以其整体并入于此。所述ASCII副本，创建于2013年3月13日，命名为32808-738.201_SL.txt，并且大小为255,823个字节。
技术介绍
人生长激素(hGH)作为通常发生在睡眠期间、持续数分钟到数小时的间歇脉冲而从人垂体前叶自然分泌。hGH分泌的速率和程度随着年龄的增长而下降，并且在正常健康且营养良好的儿童的青春期达到最大值。hGH与hGH受体结合，从而启动涉及STAT(信号转导及转录激活蛋白)、MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)和PI3K(磷酸肌醇-3激酶)途径的信号传导过程。hGH受体信号传导激活胰岛素样生长因子-I(IGF-I)基因表达，从而导致IGF-I分泌到循环中。IGF-I与胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)和酸不稳定性亚单位(ALS)形成复合物。IGFBP-3和ALS表达也均通过hGH受体活化进行调控。在患有由于缺乏hGH表达或分泌而导致，而并非由hGH受体的缺陷所引起的生长激素缺乏(GHD)的儿童中，通常开出包含每日注射rhGH的替代疗法的处方以促进接近正常的生长和发育。响应于hGH和IGF-I，新骨在骨骺处形成，从而引起线性生长，直到青春期后生长板融合。每日rhGH的施用并不模拟在非GHD儿童中hGH的正常内源性脉冲，而是导致生长的显著增加，在治疗的第一年的典型生长速率为11cm/年。使用泵连续输注rhGH的临床研究显示了与通过每日rhGH注射实现的生长速度和IGF-I水平相当的生长速度和IGF-I水平(等人.J.ClinEndocrinolMetab.70(6),1616-23(1990)；LaursenT等人.JClinEndocrinolMetab.80(8),2410-8(1995)；TauberM等人.JClinEndocrinolMetab.76(5),1135-9(1993))。因此，rhGH的连续的以及脉冲式给药是有效的。在成年期，hGH分泌减少，但对于维持适当的激素平衡仍然是重要的，并且已被证明有利于降低脂肪量和心血管危险因素，以及提高瘦体重、骨矿物质密度和生活质量结果。成人GHD可能由于脑创伤或在垂体或靠近垂体处手术切除肿瘤而发生。在儿童期表现出GHD的患者在成年期可能还需要继续hGH替代疗法。在一些成年GHD患者中，可能存在异常低的IGF-I水平。由于IGF-I水平随着年龄和性别而变化，因此每个成年患者必须通过根据他们各自的年龄和性别调整的IGF-I标准差评分(IGF-ISDS)来表征。hGH每日疗法的目的通常在于使用rhGH剂量滴定成年GHD患者，直到患者达到接近范围中央的IGF-ISDS(例如，IGF-ISDS为0(Cook等人,2009Update.EndocrinePract.15(增刊2),1-29(2009)))。在成年GHD患者(每组7名)中将连续输注rhGH与每日rhGH疗法比较了6个月(Laursen等人,JClinEndocrinolMetab.86(3),1222-8(2001))。该研究表明，在使用连续输注rhGH或每日rhGH疗法治疗的患者之间，安全性曲线和对IGF-I响应的效果并没有显著性差异。已在GHD儿童和成人中对每日rhGH疗法的安全性进行了研究。在一些超重或肥胖患者中，已观察到有朝向空腹和餐后胰岛素水平增加的趋势。尽管通常耐受性良好，但每日rhGH疗法可能导致轻度至中度的头痛、关节痛、恶心、呕吐和注射反应。其他人已报道了各种不同的持续释放GH制剂(CookDM等人.2002.JClinEndocrinolMetab87(10):4508-4514；BillerBM等人.2011.JClinEndocrinolMetab96(6):1718-1726；PeterF.等人,2012.JClinEndocrinolMetab97(2):400-407；FaresF.等人,2010.Endocrinology151(9):4410-4417；SondergaardE等人.2011.JClinEndocrinolMetab96(3):681-688；deSchepperJ等人.2011.EuropeanJournalofEndocrinology165(3):401-409；BidlingmaierM等人.2006.JClinEndocrinolMetab91(8):2926-2930)。然而，仍然需要可替代的GH疗法、剂量和治疗方案。VRS-317是一种开发中的用于患有GHD的成人(包括在儿童时经历生长激素相关病症的成人)的长期替代疗法的试验性长效rhGH。设计VRS-317以达到每月一次给药，并预期给药频率的降低(每年12次，相对于高达365次注射)将增加治疗依从性，并因此改善整体治疗结果。VRS-317是一种新的rhGH融合蛋白，其被设计为通过受体结合的降低来最小化由受体介导的清除，这种受体结合的降低是通过在遗传学上将延伸重组多肽(XTEN)氨基酸序列融合至天然hGH序列的N-端和C-端而没有对rhGH的突变来实现的(Cleland等人.2012,JournalofPharmaceuticalSciences.101(8):2744-2754,电子版,2012年6月7日)。在功能上，XTEN结构域增加了流体力学半径并降低了在体外对GH受体(GHR)的结合亲和力。尽管结合亲和力降低，但在体内观察到持久的药效学响应，这可能与受体介导的VRS-317清除的速率降低有关(Cleland等人.2012,同上)。在为期60天、双盲、随机、以安慰剂(PBO)为对照的、VRS-317/kg的单次给药递增研究(ClinicalTrials.govNCT01359488)中，针对50名患有GHD的成人评估了VRS-317的安全性、耐受性和功效。
技术实现思路
本专利技术涉及一种针对生长激素缺乏(“GHD”)疗法的改善的治疗方案。具体而言，本专利技术涉及以团剂(bolusdose)施用融合蛋白的组合物的方法，该融合蛋白包含与一个或多个延伸重组多肽(XTEN)融合的人生长激素(该融合蛋白在下文称为“hGH-XTEN”)。因此，在一个方面，本专利技术涉及一种用hGH-XTEN融合蛋白治疗人GHD的方法。在一个方面，本专利技术提供了一种用hGH-XTEN融合蛋白作为团剂治疗人类患者的人生长激素缺乏(GHD)的方法。在一个实施方案中，该方法包括向人类GHD患者施用hGH-XTEN融合蛋白，该hGH-XTEN融合蛋白包含(i)与SEQIDNO:1具有至少约90％序列同一性的氨基酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗人生长激素缺乏(GHD)的方法，其包括作为约0.05mg/kg至约3.0mg/kg的治疗有效的、根据体重调整的团剂，向人类GHD患者施用包含与SEQ ID NO:1具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列的人生长激素‑XTEN(hGH‑XTEN)融合蛋白。
【技术特征摘要】
2012.06.05 US 61/689,390;2012.06.22 US 61/663,475;1.一种治疗人生长激素缺乏(GHD)的方法，其包括作为约0.05mg/kg至约3.0mg/kg的治疗有效的、根据体重调整的团剂，向人类GHD患者施用包含与SEQIDNO:1具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列的人生长激素-XTEN(hGH-XTEN)融合蛋白。2.如权利要求1所述的方法，其中所述团剂每周、每两周、每三周或每月施用。3.如权利要求2所述的方法，其中所述团剂的施用每月进行。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中hGH-XTEN融合蛋白的所述团剂为约0.05mg/kg至约0.8mg/kg或约0.8mg/kg至约1.2mg/kg。5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中皮下施用所述团剂。6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述人类患者在施用后具有约-2.0至约2.0的...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·克莱兰，乔治·M·布莱特，埃里克·汉弗里斯，V·谢尔恩伯杰，J·西尔弗曼，W·P·施泰姆尔，王家威，N·吉西格，B·斯平克，
申请(专利权)人：阿穆尼克斯运营公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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