富勒烯或其可药用盐在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及肺纤维化治疗领域，提供了富勒烯或其可药用盐在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用，其中所述富勒烯或其可药用盐以治疗有效量存在于所述药物中。

【技术实现步骤摘要】
富勒烯或其可药用盐在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用
本专利技术涉及肺纤维化治疗领域，特别涉及富勒烯或其可药用盐在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用。
技术介绍
肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是指由于炎症导致肺部实质细胞发生坏死、组织内细胞外基质异常增多和过度沉积等因素引起的最终病理结局，轻者导致肺部组织纤维化，重者引起肺部组织结构破坏而发生器官硬化。肺纤维化可发生于各种环境中，包括不明原因的刺激、环境或职业暴露(如石棉、二氧化硅)、由药物引起(如博来霉素)、或者继发于其他疾病，如免疫复合物亦可诱导肺纤维化。特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎[1]，该种疾病以慢性非实质损害和纤维化为特征，发病机制尚不十分清楚。目前认为IPF起源于肺泡上皮反复发生微小损伤后的异常修复，进而导致瘢痕形成以及肺结构破坏[2,3]。IPF的发病可分为三期：(1)前驱期：环境因素(吸烟、感染、胃食管反流物等)及遗传因素(SFTPC基因突变等)共同作用，引起反复的肺泡上皮损伤及异常的损伤修复反应；(2)起始期：部分上皮细胞发生内质网应激，使得部分肺泡上皮凋亡、分泌大量致纤维化因子，包括血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子13(TGF-13)家族、白细胞介素13(IL-13)等，上述因子可以诱发上皮细胞发生上皮间充质转化，也可以招募纤维细胞到肺部，并促进成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化，形成成纤维细胞灶；(3)进展期：上述间充质细胞分泌大量异常基质蛋白(主要是胶原蛋白沉积)，使得肺组织重构和瘢痕化，最终形成肺纤维化。IPF的主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化，最终导致肺脏结构和功能的严重破坏，其病理主要表现为早期弥漫性肺泡炎及后期大量间质细胞增生、基质胶原进行性聚集以致取代正常的肺组织结构，严重影响肺的通气和换气功能，最终导致呼吸功能衰竭而死亡。IPF是一种慢性、致死性的疾病，5年生存率通常仅为20％。目前IPF有效的治疗药物只有吡非尼酮和尼达尼布。然而，吡非尼酮有肝功能损害、晕眩以及光过敏等副作用[4,5]，尼达尼布则可使患者出现肝酶升高、腹泻等不良反应[6]，影响了临床广泛应用。因此，有必要开发对于肺纤维化、尤其是IPF副作用较低的新型治疗药物。大量研究发现，氧化/抗氧化失衡在IPF的发生和发展中起着重要的作用[7]，氧化应激与IPF的发生发展密切相关[9-12]。氧化应激是指机体内高活性物质如活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)产生过多，超出了机体的清除能力，导致氧化/抗氧化失衡的一种状态。ROS又称反应性氧类物质，其产生过多是导致机体氧化应激的直接因素，并且活性氧也是肺纤维化进程中的重要介质。当ROS持续高浓度存在，极易与周围生物大分子物质产生氧化反应，损害细胞的结构和功能，导致疾病的发生[7,8]。研究发现，IPF患者的支气管肺泡灌洗液(bronchialalveolarlavagefluid,BALF)中能检测到大量脂质过氧化物[9]；肺中的抗氧化物质含量明显减少，肺功能与氧化应激水平呈负相关[10]；肺纤维化的程度与氧化应激水平呈正相关[11]。大量ROS可以使DNA单链破坏、断裂，导致肺上皮细胞损伤坏死；激活死亡受体[13]、线粒体凋亡途径[14]、内质网应激凋亡途径[15]等诱导肺上皮细胞凋亡；破坏组织中蛋白酶/抗蛋白酶平衡[16]，促进胶原沉积，从而促进IPF的发生发展。此外，ROS能通过调节蛋白激酶和蛋白磷酸酶受体途径来调节信号转导，促进TGF-β1、TNF-α、白细胞介素、血小板衍生生长因子等细胞因子的表达[17]。其中，TGF-β1在肺纤维化形成过程中起关键性作用，被认为是诱导器官纤维化(包括肺纤维化)的“总开关”[18]，其数量最终决定炎症和纤维化的程度[19,20]；TNF-α则可以介导呼吸道上皮细胞凋亡，并且上调促纤维化细胞因子TGF-β1的表达，是促进肺纤维化发生发展的重要因子[21]。这些细胞因子表达增高可以加剧细胞损伤凋亡，加剧肺纤维化发展，然而这些细胞因子表达上调也可以刺激机体产生更多的ROS，使机体处于高ROS的环境中，造成机体持续损伤，形成一个恶性循环。如果能纠正体内氧化应激状态，将有可能减轻肺纤维化的程度[12]，因此抗氧化剂有望成为治疗肺纤维化的一种新方法。富勒烯是除两种天然存在的元素碳的同素异形体：石墨和金刚石外人类发现的第三种元素碳的同素异形体[22]，其具有封闭笼状结构，类似于足球的形状。富勒烯的发现者因此获得了1996年诺贝尔化学奖。富勒烯分子在各种类型的球体中含有32-1000个或以上的碳原子。由于富勒烯独特的球状结构，在表面上充满π电子，因此其具有许多特殊的性质，目前在电子、医疗、医学和以增进健康等为目的的应用中得到了越来越多的关注。随着对富勒烯的关注日益增加，在过去对富勒烯在药品和化妆品中的应用进行了大量研究，也提出了许多方案。例如，将富勒烯或者富勒烯混合物混配到化妆品中(日本专利特开平6-192039)、利用富勒烯的紫外线吸收效果制成防晒用化妆品组合物(日本专利特开平9-278625)、以富勒烯作为光敏感剂光学地使病毒失去活性的方法(日本专利特开平9-322767)、以富勒烯作为抗氧化剂在皮肤外用剂等中的应用(日本专利特开2004-250690)、以富勒烯作为抗氧化剂在自由基疾病预防治疗用组合物中的应用(中国专利申请CN101098684A)等。在众多的富勒烯中，尤以富勒烯C60、C70、C82、C84研究的最为充分。富勒烯C60是80年代中期新发现的一种碳原子簇，是一种由60个碳原子构成的分子，它形似足球，因此又名足球烯，其表面有大量的共价双键，极易与游离基反应[23]。正是由于这一特性，富勒烯C60及其衍生物可以通过清除自由基而达到抗氧化的作用，并且抑制DNA氧化损伤[23,24]。近年来，富勒烯作为一种抗氧化剂被广泛用于各种生命科学研究，研究表明富勒烯C60可以抑制肿瘤生长[25,26]，增强多柔比星等化疗药物对肿瘤的治疗效果并减轻其副作用[27]。中国专利申请CN101098684A等大量文献中公开了富勒烯C60、C70、C82、C84因其抗氧化性质而被用于肿瘤、抗菌等方面的研究。然而，目前并无将富勒烯用于治疗肺纤维化、尤其是IPF诱导的肺纤维化的任何报道。
技术实现思路
本专利技术以富勒烯C60为例，以博来霉素诱导的小鼠肺纤维化为模型，腹腔注射富勒烯对其进行干预，通过比较富勒烯干预组与模型组在干预前后小鼠的存活率、体重变化、肺泡炎症和纤维化程度、胶原合成等方面，发现富勒烯可以提高博来霉素诱导的肺纤维化小鼠的生存率、减缓小鼠体重下降趋势、减轻病理形态学上纤维化程度、显著降低肺组织胶原沉积和ROS含量，证明了富勒烯对IPF的缓解和治疗作用，由此完成了本专利技术。本专利技术提供了富勒烯或其可药用盐在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用，其中所述富勒烯或其可药用盐以治疗有效量存在于所述药物中。所述肺纤维化可以由任何因素最终导致。优选地，所述肺纤维化由特发性肺纤维本文档来自技高网...

【技术保护点】
富勒烯或其可药用盐在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用，其中所述富勒烯或其可药用盐以治疗有效量存在于所述药物中。

【技术特征摘要】
1.富勒烯或其可药用盐在制备用于治疗肺纤维化的药物中的应用，其中所述富勒烯或其可药用盐以治疗有效量存在于所述药物中。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述肺纤维化由特发性肺纤维化导致。3.根据权利要求1所述的应用，所述富勒烯选自富勒烯C60、C70、C82、C84或其混合物。4.根据权利要求1所述的应用，其中所述富勒烯包含结合含氧基、含氮基、烃基中的一种或多种的富勒烯，所述烃基任选具有取代基。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述富勒烯的可药用盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐和/或磺酸盐。6.根据权利要求3所述的应用，其中所述富勒烯为富勒烯C60；优选地，所述富勒烯C60为难溶于水的富勒烯C60或水溶性修饰的富勒烯C60。7.根据权利要求6所述的应用，其中所述难溶于水的富勒烯C60通过溶于体内适用的有机溶剂而进行给药；优选地，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：董润，代华平，刘敏，
申请(专利权)人：中日友好医院，
类型：发明
国别省市：北京,11