丙泊酚聚乙二醇缀合前药的制备与应用制造技术

本发明专利技术涉及丙泊酚聚乙二醇缀合前药（PEG‑丙泊酚）及其制备和应用，所述的PEG‑丙泊酚有如下通式所示:包括载体（聚乙二醇，PEG）、连接臂（AA）和丙泊酚，其中载体可以是单臂聚乙二醇，也可以是双臂和四臂聚乙二醇，聚合度10～500；连接臂是氨基酸或由氨基酸组成的寡肽。通过对丙泊酚进行PEG化修饰改造，改善了药物的耐氧化稳定性，增加了药物的水溶性，使之能够以水溶液进行制剂，从而降低临床上的副作用，并且能够在水中稳定存在，不降解为游离丙泊酚。本制备工艺操作简单，绿色环保，易于工业化生产。单臂：

【技术实现步骤摘要】
丙泊酚聚乙二醇缀合前药的制备与应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种全新的丙泊酚聚乙二醇缀合前药(PEG-丙泊酚)的制备与应用。
技术介绍
丙泊酚(propofol),化学名称为2,6-二异丙基苯酚，是目前临床上广泛应用的短效静脉全身麻醉药品，在国内外静脉麻醉药物市场处于领先和主导地位。在临床使用上，同其它麻醉药物相比，丙泊酚显示了其起效快速、苏醒快速而完全、药代动力学和药效动力学可控、适应症广泛、禁忌症少、普通病人和高危病人使用安全有效等特点。但因异丙基的位阻影响，丙泊酚水溶性很差，目前国内外普遍以丙泊酚配制成水包油乳剂应用于临床，该制剂的保存期较短，并且对细菌和真菌污染敏感进而导致术后感染。由于该制剂呈浓厚白色，不能通过肉眼观察小瓶检测到细菌或真菌感染。而且这种乳剂用于注射麻醉时，容易引起疼痛，较大的油滴会引起栓塞，且会加重丙泊酚引起的低血脂或因污染导致细菌感染及过敏反应等。另外，丙泊酚的酚羟基容易发生氧化反应，产生降解杂质。利用丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)中的羟基，通过化学反应使其成为一系列水溶性的衍生物，既可以提高丙泊酚的稳定性，又可以增加水溶性。这类药物通过注射进入体内后，可按设计要求以一定的水解速度释放出2，6-二异丙基苯酚，产生麻醉、镇痛和催眠效应，从而克服2，6-二异丙基苯酚水溶性差、稳定性差的缺点。因此，长期以来，人们一直试图对丙泊酚进行前体化改造，以期得到具有良好水溶性和稳定性的丙泊酚前体药物。前药是指一种经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药的选择主要集中在载体的选择上，结构设计要求前药必须在一定的时间范围里能够顺利地将前药水解或酶解并释放原有的药物活性，并且还要求分解开的前药连接臂和载体本身都必须是无毒无生物活性的物质。聚乙二醇(PEG)是美国FDA批准的少数几个可用于静脉给药的合成聚合物之一，PEG修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用于注射给药系统。它是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面的技术。聚乙二醇修饰后得到的聚乙二醇-药物衍生物在体内又会缓慢释放出药物小分子而产生疗效。药物小分子经聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低药物毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，降低医疗费用；4、提高药物稳定性；5、改变药物代谢动力学特性，拓宽适应症。丙泊酚中/长链脂肪乳注射液制剂技术要求很高，乳剂的pH、乳剂辅料来源和质量、粒径分布、游离脂肪酸与过氧化值、有关物质等需要严格控制。脂肪乳注射液还存在脏器损伤、注射疼痛、微生物污染、储存稳定性差、包装要求高、难以国产化等一系列问题，这些问题主要是化合物本身的水溶性差造成的。丙泊酚聚乙二醇缀合物(PEG-丙泊酚)成功解决了丙泊酚水溶性差和稳定性差的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提高丙泊酚的水溶性、稳定性，提供一种新的丙泊酚前药，即丙泊酚聚乙二醇缀合前药(PEG-丙泊酚)以及PEG-丙泊酚的制备方法。它增加了溶解性和稳定性，并且在体内分解为活性的丙泊酚，发挥药效，同时也避免了因丙泊酚溶解性差而导致的注射疼痛以及栓塞等问题。丙泊酚聚乙二醇缀合前药(PEG-丙泊酚)具有如下结构：单臂：双臂：四臂：上述前药结构中，单臂、双臂PEG-丙泊酚中n是20～500的整数，优选n是50～200，代表聚乙二醇的聚合度。(AA)w、(AA)v代表相同或不同的氨基酸或氨基酸缩合形成的小分子寡肽，做为连接基团。w、v是0～12的整数，代表氨基酸数量，优选w、v是1，(AA)优选甘氨酸。上述前药结构中，四臂PEG-丙泊酚中a、b、c、d是10～200的整数，优选a、b、c、d是20～120，代表聚乙二醇的聚合度。(AA)w、(AA)v、(AA)x、(AA)y代表相同或不同的氨基酸或氨基酸缩合形成的小分子寡肽，做为连接基团。w、v、x、y是0～12的整数，代表氨基酸数量，优选w、v、x、y是1。(AA)优选甘氨酸。PEG-丙泊酚通过一定的技术手段合成，举例以下结构：单臂：双臂：四臂：本专利技术举例PEG-丙泊酚结构式，有单臂、双臂、四臂，如上所示(包括但不限于如上的结构)，为便于理解，本专利技术主要论述四臂PEG-丙泊酚的制备方法及用途。本专利技术实施例合成了四臂PEG-丙泊酚和四臂PEG-甘氨酸丙泊酚。专利技术的另一目的在于提供PEG-丙泊酚的制备方法及用途。四臂PEG-丙泊酚的制备：丙泊酚与聚乙二醇四臂酸直接缩合反应成酯。四臂PEG-甘氨酸丙泊酚：丙泊酚与甘氨酸反应成酯，然后丙泊酚甘氨酸酯再与聚乙二醇四臂酸结合。具体实施方式以下实施例用来说明本专利技术，但不用来限制本专利技术。实施例1(四臂PEG-丙泊酚的制备)：将四臂聚乙二醇乙酸(平均分子量20000，分布系数1.05)20.0g(1.0mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC)0.1g(0.5mmol)，在室温下溶于180mL无水二氯甲烷中，搅拌，加入丙泊酚1.07g(6.0mmol)和0.01g(0.1mmol)DMAP,常温反应16h，将生成沉淀过滤，将溶剂旋转蒸发除去，添加100mL异丙醇(IPA)重结晶，过滤，产物真空干燥，得四臂聚乙二醇-丙泊酚酯18.3g。MALDI-TOF(Mn＝20758，Pd＝1)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.14(m，12H)，4.49(s，8H)，3.85-3.41(m，1790H),2.92-2.86(m，8H),1.47(s，9H),1.19(d，J＝6.8Hz，48H)。实施例2(四臂PEG-甘氨酸丙泊酚的制备)：丙泊酚8.9g(0.05mol)和17.4g(0.10mol)N-叔丁氧羰基甘氨酸，溶解在100ml无水二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)1.2g(0.01mol)，在氮气保护下滴加二环己基碳二亚胺(DCC)10.3g(0.05mol)的二氯甲烷(100mL)溶液,滴毕,氮气保护反应过夜。过滤除去反应产生的固体，滤液用水(200mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩至干,残留物经硅胶柱纯化,制得丙泊酚-N-叔丁氧羰基甘氨酸酯16.4g。LC_MS[M+1]+：336；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23-7.15(m，3H)，5.11(bs，1H)，4.24(d，J＝5.2Hz，2H),2.96-2.81(m，2H),1.47(s，9H),1.19(d，J＝6.8Hz，12H)。丙泊酚-N-叔丁氧羰基甘氨酸酯(由上步制的)16.4g(49mmol)溶解在150ml二氯甲烷中，添加50ml三氟乙酸，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。减压浓缩溶液，加入300ml二氯甲烷溶解，再浓缩至干，反复几次，除去绝大部分三氟乙酸。加入异丙醚300ml，沉淀，过滤收集沉淀，真空干燥，制得丙泊酚-甘氨酸酯10.6g。LC_MS[M+1]+：236；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，2H)，7.30-7.22(m，3H)，4.32(s，2H),3.01-2.90(m，2H),1.13(d，J＝6.8Hz，12H)。四臂聚乙二醇-乙酸(平均分子量20000,分布系数1.04)20.0g(1.0mmol)、丙泊酚-甘氨酸酯1.88g(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丙泊酚聚乙二醇缀合前药（PEG‑丙泊酚），其特征在于由聚乙二醇修饰丙泊酚成为丙泊酚聚乙二醇缀合前药；所述化合物分子结构式包含有以下结构： 单臂：

【技术特征摘要】
2016.04.19 CN 20161024233531.一种丙泊酚聚乙二醇缀合前药（PEG-丙泊酚），其特征在于由聚乙二醇修饰丙泊酚成为丙泊酚聚乙二醇缀合前药；所述化合物分子结构式包含有以下结构：单臂：双臂：四臂：其中（AA）为双功能连接基。2.权利要求1所述的PEG-丙泊酚结构中（AA）w、（AA）v、（AA）x、（AA）y代表相同或不同的氨基酸缩合形成的小分子寡肽，做为连接基团，w、v、x、y可以是0～12的整数，优选是1,代表氨基酸数量，w、v、x、y可以相同，也可以不同。3.权利要求1所述的PEG-丙泊酚结构中（AA）w、（AA）v、（AA）x、（AA）y包含但不仅限于甘氨酸、丙氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、组氨酸、亮氨酸、色氨酸、苏氨酸、蛋氨酸，优选甘氨酸，以及相同或不同的氨基酸缩合形成的小分子寡肽。4.权利要求1所述的PEG-丙泊酚结构中，单臂中n是20～500的整数。5.权利要求1所述的PEG-丙泊酚结构中，双臂中n是20～500的整数。6.权利要求1所述的PEG-丙泊酚结构中，四臂...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋艳杰，解兵亮，齐艳国，王振国，王展，张岩，李佳丽，赵永旺，董文弟，
申请(专利权)人：石家庄蒎格医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13