奥贝胆酸的合成方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种奥贝胆酸的合成方法，采用胆酸为原料，经过7α‑羟基选择性氧化、侧链羧基酯化、3α‑羟基酯化、12α‑羟基甲磺酸酯化、消除、选择性水解3位酯基，与三甲基氯硅烷反应生成硅醚，与乙醛进行羟醛缩合，再经水解、催化氢化还原烯键、羰基还原等反应，合成得到所述奥贝胆酸。本发明专利技术方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、成本低、收率高、反应条件温和，后处理简便，环境友好，便于工业化生产。

Synthesis of cholic acid and its intermediates Aobei

The invention discloses a method for synthesizing Aobei cholic acid, cholic acid used as raw material, after 7 alpha selective oxidation, hydroxyl side chain carboxyl esterification, 3 alpha hydroxy esterification, 12 alpha hydroxymethane sulfonic acid esterification, selective hydrolysis, eliminating 3 ester, and three methyl chlorosilane reaction generating by hydroxyl silicon ether formaldehyde and acetaldehyde, after hydrolysis, catalytic hydrogenation, olefinic bond carbonyl reduction reaction, synthesized the Aobei cholic acid. The method uses cheap cholic acid as raw material, and has the advantages of novel synthesis method, low cost, high yield, mild reaction condition, simple post-treatment, friendly environment and convenient for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
奥贝胆酸的合成方法及其中间体
本专利技术属于药物合成
，具体涉及奥贝胆酸的合成方法及其中间体。
技术介绍
奥贝胆酸(Obeticholicacid)，化学名3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷-24-酸，又称INT-747或6α-乙基鹅去氧胆酸，由美国Intercept制药公司研发，其机制主要是通过激动法尼醇X受体，调节相关基因，影响胆汁酸的合成、分泌、转运和吸收。奥贝胆酸具有治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等疾病的功能。其中奥贝胆酸作为治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的临床药物，已在2016年被FDA批准上市；作为治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物，正在进行三期临床试验。统计表明全球范围内，NASH的发病率为2-3％。NASH近年来逐渐代替病毒性肝炎，成为欧美发达国家最主要的肝病。目前FDA还没有批准任何一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物，但是已经授予奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝炎的突破性疗法认定。奥贝胆酸是NASH迎来的第一个三期临床药物，汤森路透预测奥贝胆酸在2020年销售将达26亿美元。奥贝胆酸的关键合成步骤主要有两条途径：(1)以鹅去氧胆酸为原料，经过选择性氧化7-羟基，保护3-羟基，烷基化并酯化，羰基还原和酯水解，五步反应制得奥贝胆酸(WO02072598A)。路线(a)中的关键步骤(烷基化)的收率较低，只有12％，导致总收率较低，为3％；在该步骤中，文献(Steroids，2012，77，1335-1338)使用碘乙烷代替溴乙烷，使这步收率提高到37％，但是总收率仍然较低，为20％(路线(b))。此外，以鹅去氧胆酸为原料，成本较高。(2)以鹅去氧胆酸为原料，经过选择性氧化7-羟基，苄基化，经两步硅醚化、羟醛缩合，水解，硼氢化钠还原，Pd/C催化加氢，制得奥贝胆酸(J.Med.Chem，2012，55，84-93)。或以7-酮基石胆酸为原料，经酯化，经硅醚化、羟醛缩合，水解，Pd/C催化加氢，硼氢化钠还原，制得奥贝胆酸(CN101203526B)。总收率分别为32％(路线c)和25％路线(d)，虽然总收率有所提高，但是分别以鹅去氧胆酸和7-酮基石胆酸为原料，成本都比较高。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的上述缺陷，提供一种高效、简便的合成奥贝胆酸的化学方法，采用廉价的胆酸为原料，合成奥贝胆酸。本专利技术合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好，便于工业化生产。奥贝胆酸的结构如式(I)所示：本专利技术提供的奥贝胆酸的合成方法，包括以下步骤：(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸溶和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，选择性氧化7位羟基，得到式(2)化合物；(b)在催化剂的作用下，式(2)化合物溶解与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；(c)在溶剂中，式(3)化合物与酸酐、碱发生酯化反应，得到式(4)化合物；(d)在溶剂中，式(4)化合物在吡啶的作用下，12位羟基与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；(e)在溶剂中，式(5)化合物和乙酸钾发生消除反应，得到式(6)化合物；(f)在溶剂中，式(6)化合物和碱发生水解反应，选择性水解3位的酯基，得到式(7)化合物；(g)在溶剂中，式(7)化合物与三甲基氯硅烷、强碱发生缩合反应，得到式(8)硅醚化合物；(h)在溶剂中，在路易斯酸的作用下，式(8)化合物和乙醛发生羟醛缩合反应，得到式(9)化合物；合成的式(9)化合物，可通过以下三种方法合成目标化合物式(I)奥贝胆酸：方法一：(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(j)在溶剂中，在催化剂的作用下，在氢气压力下，式(10)化合物通过氢化还原反应，还原烯键得到式(11)化合物；(k)在溶剂中，在金属氢化物的作用下，式(11)化合物发生还原反应，得到立体选择性还原产物式(I)奥贝胆酸。方法二：(l)在溶剂中，在催化剂的作用下，式(9)化合物和碱，金属氢化物经一步反应，得到立体选择性还原产物式(I)奥贝胆酸。方法三：(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(m)在溶剂中，在碱性条件下，在金属氢化物的作用下，式(10)化合物发生还原反应，得到立体选择性还原产物式(12)化合物；(n)在溶剂中，在催化剂的作用下，在氢气压力下，式(12)化合物通过氢化还原反应，还原烯键，得到式(I)奥贝胆酸；所述合成方法的反应路线如下：其中，R1为C1～C20的烷基；R2为C1～C20烷基酰基。优选地，所述R1选自甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、丁基(-CH2CH2CH2CH3)；R2选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基(-COCH2CH2CH3)。本专利技术采用胆酸为原料，优化Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3463-34663中化合物(4)3α-乙酰氧基-7-酮-12α-羟基胆酸甲酯的合成方法，合成化合物(4)。本专利技术步骤(a)中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂；进一步优选地，为丙酮：水(体积比)＝3：1的混合溶剂。本专利技术步骤(a)中，所述式(1)化合物、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：1.6。本专利技术步骤(a)中，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。本专利技术步骤(a)中，所述选择性氧化反应的时间为1～4h；优选地，为2h。本专利技术步骤(a)优选在避光条件下进行。在一具体实施方式中，所述步骤(a)具体按照如下步骤进行：将式(1)化合物胆酸溶于溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，避光反应。反应结束后，加入亚硫酸氢钠，旋蒸除去部分溶剂，倒入水中，抽滤，烘干，得到式(2)化合物。本专利技术步骤(b)中，所述醇可同时作为溶剂和反应原料，选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，优选地，为甲醇。本专利技术步骤(b)中，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、浓盐酸等中的一种或多种；优选地，为浓硫酸。本专利技术步骤(b)中，所述式(2)化合物、催化剂的摩尔比为1:0.1-1；优选地，为1:1。本专利技术步骤(b)中，所述酯化反应的温度为0～70℃；优选地为70℃。本专利技术步骤(b)中，所述酯化反应的时间为2～4h；优选地，为2h。在一具体实施方式中，所述步骤(b)具体按照如下步骤进行：将式(2)化合物溶于醇类溶剂中，加入催化剂，加热反应。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入水、二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，有机相减压浓缩至干，得到式(3)化合物。本专利技术步骤(c)中，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等；优选地，为乙酸酐。本专利技术步骤(c)中，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或多种，优选地，为二氯甲烷。本专利技术步骤(c)中，所述催化剂为碱，选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶和DMAP。步骤(c)中，式(3)化合物与酸酐的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：1.3。步骤(c)中，当催化剂选用吡啶和DMAP时，所述式(3)化合物与酸酐、吡啶和DMAP的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)：(0.1～1)；优选地，为1本文档来自技高网...

【技术保护点】
奥贝胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸溶和N‑溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，选择性氧化3位羟基，得到式(2)化合物；(b)在催化剂的作用下，式(2)化合物溶解与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；(c)在溶剂中，式(3)化合物与酸酐、碱发生酯化反应，得到式(4)化合物；(d)在溶剂中，式(4)化合物在吡啶的作用下，12位羟基与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；(e)在溶剂中，式(5)化合物和乙酸钾发生消除反应，得到式(6)化合物；(f)在溶剂中，式(6)化合物和碱发生水解反应，选择性水解3位的酯基，得到式(7)化合物；(g)在溶剂中，式(7)化合物与三甲基氯硅烷、强碱发生缩合反应，得到式(8)化合物硅醚；(h)在溶剂中，在路易斯酸的作用下，式(8)化合物和乙醛发生羟醛缩合反应，得到式(9)化合物；合成的式(9)化合物，可通过以下三种方法合成目标化合物式(I)奥贝胆酸：方法一：(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(j)在溶剂中，在催化剂的作用下，在氢气压力下，式(10)化合物通过氢化还原反应，还原烯键得到式(11)化合物；(k)在溶剂中，在金属氢化物的作用下，式(11)化合物发生还原反应，得到立体选择性还原产物式(I)奥贝胆酸；方法二：(l)在溶剂中，在催化剂的作用下，式(9)化合物和碱，金属氢化物经一步反应，得到立体选择性还原产物式(I)奥贝胆酸；方法三：(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(m)在溶剂中，在碱性条件下，在金属氢化物的作用下，式(10)化合物发生还原反应，得到式(12)化合物；(n)在溶剂中，在催化剂的作用下，在氢气压力下，式(12)化合物通过氢化还原反应，还原烯键，得到式(I)奥贝胆酸；所述合成方法的反应路线如下：...

【技术特征摘要】
2017.04.21 CN 201710266850X1.奥贝胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂中，式(1)所示的胆酸溶和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，选择性氧化3位羟基，得到式(2)化合物；(b)在催化剂的作用下，式(2)化合物溶解与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；(c)在溶剂中，式(3)化合物与酸酐、碱发生酯化反应，得到式(4)化合物；(d)在溶剂中，式(4)化合物在吡啶的作用下，12位羟基与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；(e)在溶剂中，式(5)化合物和乙酸钾发生消除反应，得到式(6)化合物；(f)在溶剂中，式(6)化合物和碱发生水解反应，选择性水解3位的酯基，得到式(7)化合物；(g)在溶剂中，式(7)化合物与三甲基氯硅烷、强碱发生缩合反应，得到式(8)化合物硅醚；(h)在溶剂中，在路易斯酸的作用下，式(8)化合物和乙醛发生羟醛缩合反应，得到式(9)化合物；合成的式(9)化合物，可通过以下三种方法合成目标化合物式(I)奥贝胆酸：方法一：(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(j)在溶剂中，在催化剂的作用下，在氢气压力下，式(10)化合物通过氢化还原反应，还原烯键得到式(11)化合物；(k)在溶剂中，在金属氢化物的作用下，式(11)化合物发生还原反应，得到立体选择性还原产物式(I)奥贝胆酸；方法二：(l)在溶剂中，在催化剂的作用下，式(9)化合物和碱，金属氢化物经一步反应，得到立体选择性还原产物式(I)奥贝胆酸；方法三：(i)在溶剂中，式(9)化合物与碱发生水解反应，得到式(10)化合物；(m)在溶剂中，在碱性条件下，在金属氢化物的作用下，式(10)化合物发生还原反应，得到式(12)化合物；(n)在溶剂中，在催化剂的作用下，在氢气压力下，式(12)化合物通过氢化还原反应，还原烯键，得到式(I)奥贝胆酸；所述合成方法的反应路线如下：其中，R1为C1～C20的烷基；R2为C1～C20烷基酰基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水中的一种或多种；和/或，所述式(1)化合物、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；和/或，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；和/或，所述选择性氧化反应的时间为1～4h。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，和/或，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸、浓盐酸中的一种或多种；和/或，所述式(2)化合物、催化剂的摩尔比为1:0.1～1；和/或，所述酯化反应的温度为0～70℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐；所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述催化剂为碱，选自吡啶、DMAP、三乙胺中的一种或多种；和/或，当催化剂选用吡啶和DMAP时，式(3)化合物与酸酐、吡啶和DMAP的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)：(0.1～1)。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、甲苯、氯仿、丙酮、吡啶中的一种或多种；和/或，所述式(4)化合物与MsCl、催化剂的摩尔比为：1：(1～10)：(1～10)；和/或，所述缩合反应的温度为20～40℃；所述缩合反应的时间为5～10h；和/或，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、乙二胺、DMAP、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或多种。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述溶剂为高沸点溶剂，选自N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇文卫，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31