作为腺苷A2A受体拮抗剂的4‑氨基嘧啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种作为腺苷A2A受体拮抗剂的4‑氨基嘧啶衍生物，其结构通式(Ⅰ)如下：

As the adenosine A2A receptor antagonist 4 amino pyrimidine derivatives and their use

The invention discloses a 4 amino pyrimidine derivatives as adenosine A2A receptor antagonist, the structure of the general formula (I) as follows:

【技术实现步骤摘要】
作为腺苷A2A受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途
本专利技术涉及药物和有机化学领域，具体涉及一种作为腺苷A2A受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途。
技术介绍
作为中枢(CNS)和外周神经系统中多数生理功能的内源性调节剂，腺苷广泛分布于神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统等多组织多器官中，起到调节各种重要生理过程的作用。它通过一类膜特异性受体来发挥其生物作用，这些受体属于G蛋白偶联受体超家族，目前已经确定了4种腺苷受体亚型，它们分别是：A1、A2A、A2B和A3。其中A1和A2A是高表达受体，在生理状态下低水平腺苷浓度时就可产生作用，而A2B和A3的表达量较低，仅在病理情况下，腺苷大量增加时才可活化，产生一系列病理效应。A1和A3受体通过它们与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联来向下调节细胞的水平；相反，A2A和A2B受体与活化腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，并提高细胞内的水平。通过这些受体的作用，腺苷能够实现广泛的生理功能调节。A2A受体大多出现在富含多巴胺的区域，例如基底的神经节元件、各种哺乳动物包括人类的纹状体和苍白球。基底神经节与纹状体作为中心元件，参与皮质、丘脑和边缘叶的信息整合以产生运动行为。在纹状体中已经发现A2A受体和多巴胺D2受体紧密地共同集中在纹状体苍白球γ-氨基丁酸能神经元，自纹状体形成所谓的间接输出途径，其与运动性抑制有关。A2A受体通过多种途径调节γ-氨基丁酸、多巴胺、乙酰胆碱和谷氨酸盐的神经传递促进运动行为的控制。通常，A2A通过和D2受体的相互作用，尤其是A2A作为拮抗剂的作用对治疗帕金森病有很大益处，其可以导致多巴胺水平的降低。A2A受体紧密地并且拮抗地与D2受体相互作用，引起D2受体受刺激时对多巴胺亲和力的降低。因此，A2A受体拮抗剂可以增强内源性多巴胺以及临床应用的多巴胺受体激动剂的作用并且增加多巴胺能的药物响应时限。选择性A2A受体激动剂和拮抗剂在啮齿类和非人类的灵长类的药理学、行为和神经保护的实验中已有广泛描述。在D2受体拮抗剂和A2A受体激动剂诱导的僵住症模型中能够清楚地例证D2和A2A受体在僵住症模型中的紧密相互作用，其被A2A受体拮抗剂和D2受体激动剂反作用。目前，许多研究者已经报道了A2A受体拮抗剂抗震颤麻痹的潜力。例如，腺苷A2A受体拮抗剂SCH58261和KW-6002，均增强在单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤的小鼠和大鼠中由亚域剂量左旋多巴引起的双侧旋转。此外，已经普遍报道了腺苷A2A受体拮抗剂KW-6002显著改善在非人类灵长类中因用多巴胺受体激动剂左旋多巴长期治疗由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的未引起运动障碍的运动损伤。因此，由于其不仅逆转运动损伤并且能够通过延长细胞寿命减慢或停止疾病进程，A2A受体拮抗剂作为帕金森氏病患者长期用药的未来药物显示出很大潜力。数个临床前研究表明，腺苷A2A受体拮抗剂对于治疗神经退行性疾病，如帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有有效性。且已有报道A2A受体拮抗剂在不同神经退行性疾病的体内和体外模型中具有神经保护作用。总而言之，A2A受体拮抗剂能够有效地保护来自各种形式的损伤诱导的神经退行性病变的不同的神经元。有研究发现A2A受体敲除的小鼠对“抑制药”攻击比它们的野生型同类敏感性更低。与此研究一致，在小鼠尾巴悬浮实验中A2A受体拮抗剂SCH58261和KW6002能减少总的不动时间。也发现当对为了有高不动时间，事先筛选的小鼠给药时，拮抗剂SCH8261和ZM241385减少了不动性，而在这个模型中SCH58261减少了为了它们的“无助”选择性饲养的小鼠的不动性。用A2A敲除的小鼠研究表明这些动物对精神兴奋剂，例如安非他明和可卡因，反应迟钝。因此现有证据可以表明，腺苷A2A受体拮抗剂通过调节中纹状体或中肾上腺皮质的多巴胺能的途径，可能具有抗抑郁和/或抗精神病功能。A2A受体激活可以有助于改善一定范围的神经精神性疾病和障碍，例如抑郁、白天睡眠过多、腿多动综合征(RLS),注意缺陷伴多动障碍和认知疲劳。锥体外综合征(EPS)是一系列与使用抗精神病药物有关的不利神经反应的通称。有6类不同的EPS-有关神经综合征，其中4种，即张力失常、静坐不能、假性帕金森病(帕金森综合征)及延发性运动障碍在服用抗精神病药物治疗的患者中特别普遍。张力失常是肌肉群，特别是颈部、下颚、背部、咽头及喉头的疼痛痉挛。其最常见于用抗精神病药物治疗的年轻男性，但是也可与使用可卡因、三环类抗抑郁剂、锂盐抗惊厥剂(例如苯英妥和卡马西平)有关。假性帕金森病自身表现为运动不能(强直、僵硬和缓慢随意运动、驼背、曳步行走)和颤抖，以及在疗法开始后数周或数月内发生的这些症状。静坐不能自身表现为运动多动、主观内感觉苦恼或不舒服，常误解为激动或焦虑，此常见的综合征常不能诊断并且对治疗有最小的反应。延发性运动障碍为后期出现的、与长期使用精神安定药物有关的综合征。其更常发生于年长患者，并且特性是脸部、眼睑、口部、舌头、四肢和躯体的刻板、反复、不随意、快速的舞蹈症样运动。静坐不能也是RLS和PLMS(睡眠期周期性肢体运动)以及PLMD(周期性腿(或肢体)运动障碍)的特征。RLS为一般障碍，其导致患者对于移动其腿有不能抵抗和不愉快的渴望；其常在静止时和/或夜间显现，并且可能会扰乱睡眠。不具典型RLS症状，但会表现间歇性腿移动而对睡眠带来不利影响的患者被诊断为PLMS。RLS和PLMS的治疗已包括左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺激动剂(如普拉克索和罗匹尼罗)，苯并二氮杂类药物，阿片类药物，抗惊厥剂及铁(硫酸亚铁)。在CNS中，数据显示A2A受体以高密度存在于基础神经节中，其在控制良好运动中很重要。此外，A2A受体的选择性拮抗剂在药理上很重要，因为其表现出降低运动损伤的效力，因而改善了神经退行性疾病，例如帕金森病及相关运动障碍(例如亨廷顿舞蹈病)中的功能。与带来治疗指数提高的当前多巴胺能治疗相比，A2A拮抗剂似乎表现出降低副作用的倾向(例如无运动障碍)。A2A拮抗剂还具有抗抑郁性质和刺激认知功能。因此，人们对发现新型高效且具选择性的腺苷A2A受体拮抗剂的兴趣逐渐增加。制药公司发现的一些有效的腺苷A2A拮抗剂已经进入到临床试验并显示出阳性结果，表明A2A受体拮抗剂不仅有望治疗神经退行性疾病，例如帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病，而且也可以用于治疗其他CNS相关的疾病，例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症。此外，腺苷A2A受体也与免疫调节紧密相关。免疫调节是机体保持内环境稳定、抵御外来有害刺激的重要手段。腺苷作为机体的一种重要递质及调质，在代谢障碍及细胞损伤时会大幅升高,激活腺苷受体而发挥生物学效应，参与机体的免疫调节。近年来的研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2A受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2A受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。A2A受体与肿瘤密切相关。正常情况下，机体可以依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，如：在细胞免疫方面，T淋巴细胞、抗体依赖性细胞毒细胞(K细胞)、NK细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。但如果癌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种作为腺苷A2A受体拮抗剂的4‑氨基嘧啶衍生物，其特征在于，结构通式(Ⅰ)如下：

【技术特征摘要】
1.一种作为腺苷A2A受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物，其特征在于，结构通式(Ⅰ)如下：其中：R1选自卤素、氰基或三氟甲基；R2选自吡唑基、吡咯烷基，或经一个或多个卤素或C1-3烷基取代的吡唑基或吡咯烷基；R3选自噁唑基、噁二唑基、三氮唑基，或经一个或多个卤素或C1-3烷基取代的噁唑基。2.如权利要求1所述的作为腺苷A2A受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物，其特征在于，R2选自吡唑基或吡咯烷基；R3选自噁唑基、噁二唑基、三氮唑基，或经一个C1-3烷基取代的噁唑基。3.如权利要求1所述的作为腺苷A2A受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物，其特征在于，该4-氨基嘧啶衍生物选自下述化合物：4.一种如权利要求1-3中任意一项所述的4-氨基嘧啶衍生物在制备用于治疗对A2A拮抗作用有反应的疾病或病症的药物中的用途。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症包含神经退行性...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟燕，曹西蓉，王永临，
申请(专利权)人：上海肇钰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31