2，4-二取代嘧啶衍生物作为CDK抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一类2，4‑二取代嘧啶衍生物、及其作为治疗上有效的周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)抑制剂的应用。具体的，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的新的2，4‑二取代嘧啶衍生物、及其药物组合物，作为选择性CDK4/6抑制剂在预防或治疗与CDK4/6相关疾病中的用途。

2, 4- two substituted pyrimidine derivatives as CDK inhibitors and their applications

The invention relates to a class of 2, 4, and two substituted pyrimidine derivatives as effective treatment on cyclin dependent protein kinase (CDK) inhibitor application. Specifically, the invention relates to a general formula (I) shown in the new 2, 4 two substituted pyrimidine derivatives, and pharmaceutical compositions as selective CDK4/6 inhibitors in the prevention or treatment of CDK4/6 related disorders.

【技术实现步骤摘要】
2，4-二取代嘧啶衍生物作为CDK抑制剂及其应用
本专利技术涉及药物制备
，特别是涉及一种2，4-二取代嘧啶衍生物衍生物作为CDK抑制剂及其应用。
技术介绍
周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)和周期蛋白(cyclin)是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，形成各种cyclin-CDK复合物，使不同底物磷酸化，对细胞周期不同的时相起推进和转化作用。在哺乳动物中至少存在9种CDK。细胞由G1期向S期转化主要受G1期CDK激酶控制。与G1期细胞周期蛋白(cyclin)结合的CDK激酶主要包括CDK2、CDK4和CKD6。CyclinD主要与CDK4和CKD6结合并调节后者活性；cyclinE在G1/S期与CDK2结合，呈现CDK2的激酶活性促进细胞进入S期。G2/M期主要受CDK1激酶调控，CyclinA、CyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化，如将组蛋白H1磷酸化则导致染色体凝缩，如将核纤层蛋白磷酸化则使核膜解体。在M期，M期促发因子(MPF)激活后期促进因子APC，将泛连接在CyclinA和CyclinB上，通过多泛素化作用，使它们被蛋白酶体降解，完成一个细胞周期(MalumbresM.etal.NatCellBiol11：1275，2009；MalumbresM.etal.NatRevCancer9：153，2009)。过去十年来，CDK抑制剂作为抗肿瘤新药开发为全球药业的一个热点，有超过20个CDK抑制剂进入临床开发。尽管CDK抑制剂抗肿瘤临床前药效学结果显著，但是早前多数临床试验结果不尽人意。主要问题包括在实体瘤缺乏疗效和毒性较大。(GuhaM.NatRevDrugDis11：892，2012)。而在分析产生严重毒副作用时发现，部分CDK抑制剂药物对CDK亚型缺乏选择性，因此产生了较大的毒副作用。CDK4和CDK6是两个密切相关的激酶，在肿瘤细胞周期中与CyclinD结合促使G1期进入S期，是DNA复制细胞分裂的细胞周期进程必需的。而超过90％的人类肿瘤中，均发现通过各种的基因和生化适应导致G1-S期的过渡控制机制改变。P16和人视网膜母细胞瘤抑制蛋白(retinoblastoma，Rb)是重要的肿痛抑制蛋白，其能调控细胞周期。P16基因蛋白抑制CDK4、CyclinD1和Rb的反馈回路，并通过调节Rb的蛋白活性，从而防止细胞过度增殖，以达到抑制肿瘤的目的。已经证明在人体肿瘤中(如乳腺癌和骨髓瘤)，CDK4和CDK6激活导致细胞周期改变发生。而抑制CDK4和CDK6，可阻止肿瘤抑制蛋白Rb的失活和干扰肿瘤细胞周期进展(ChoiYJandAndersL，Oncogene33：1890-903，2014)。由于CDK4/6在各种实体肿瘤和血液肿瘤的细胞周期控制失调中起关键作用。目前，选择性CDK4/6抑制剂目前有多个处于临床阶段(如Palbociclib、LY2835219和LEE011)。这些药物的临床评价还包括转移性乳腺癌、卵巢癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。虽然有许多CDK抑制剂类化合物已经被公开，但是，由于受CDK介导的病理的原因，仍然需要大量用于治疗与CDK有关的障碍的大量药物，特别是CDK4/6抑制类药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种新的2，4-二取代嘧啶衍生物衍生物或其可药用的盐。本专利技术的目的之二是提供该类化合物作为新型CDK4/6抑制剂在制备预防或治疗与CDK4/6相关疾病的药物中的用途，所述与CDK4/6所参与的周期控制失调导致的各种疾病，特别是指恶性肿瘤的治疗，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌和实体瘤等。为实现上述目的，本专利技术提供了如下通式I表示的2，4-二取代嘧啶衍生物或其可药用的盐：其中：R1代表氢、C1-C3的烷基、C3-C7的环烷基；R2代表氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基；n为0或1；A环为且当A环为时，n为0；R3代表C1-C5的烷基、C3-C7的环烷基；R4，R5分别代表氢、C1-C3的烷基、C3-C5的环烷基、乙酰基、卤素、三氟甲基、氰基或CONR7R8；R6代表氢、卤素；R7，R8分别代表氢、甲基；X为CR6或N；Y，Z分别为C或N。本专利技术还提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种药用载体，和至少一种本申请所述式(I)化合物及其药用盐，以作为CDK4/6抑制剂的应用。本申请所述的“C1-C3的烷基”是指甲基、乙基、正丙基或异丙基；“C1-C5的烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-3-丁基、1，1-二甲基-1-丙基、2，2-二甲基-1-丙基；所述“卤素”是指F、Cl、Br、I；所述“C3-C7环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；所述“C3-C5环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基。本专利技术的典型化合物包括，但不限于以下表1化合物：或其可药用的盐。可药用盐的例子包括无机盐和有机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃体酸盐和草酸盐。本专利技术的化合物可采用如下的合成通法一制备：根据文献(COATESDAVIDANDREW等WO2010075074A1)中报道的程序制备终产物I，即取代2-氯嘧啶(I1)与胺(I2)经催化反应制得目标产物I。其中2-氯嘧啶(I1)的制备可按下列通法二和通法三进行。通法二：参照文献(BCorbel，FOMichaud等J.Heter.Chem.2007，pp793和MOFrederick，DPKjell，Tetra.Lett.2015，pp949)方法，原料I3在碱性条件下与溴化物(I4)反应制得I5，I5分别与双联硼酸频那醇酯、2，4-二氯嘧啶(I7)经Suzuki偶联反应制得I1。按通法二方法还可制备如下I1化合物：通法三：参照文献(AJMajeed，Antonsen，等Tetra.1989，pp993；GattiMcarthur，Silvia，Goetschi，Erwin等WO2007110337A1和Chen，Yuzhong；Sharpe，等WO2009061761A2)方法，原料I8在碱性条件下与溴化物(I4)反应制得I9，I9分别与六正丁基二锡、2，4-二氯嘧啶(I7)经偶联反应制得I1。按通法三方法还可制备如下I1化合物：本专利技术涉及所述2，4-二取代嘧啶衍生物为CDK4/6抑制剂，所述化合物可用于CDK4/6所参与的细胞周期控制失调导致的各种临床疾病，如癌症。这类疾病包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、胃癌、胰腺癌。本专利技术的衍生物在实施疾病治疗过程中，可以组合物的形成通过口服、注射等方式，用于治疗相关癌症及其他疾病。所述组合物包括治疗有效量的上述化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。所述及的载体是指药学领域常规的载体，如：稀释剂、赋形剂如水等；粘本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类2，4‑二取代嘧啶衍生物，其特征在于，为具有如下通式(I)所示化合物或其可药用的盐：

【技术特征摘要】
1.一类2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于，为具有如下通式(I)所示化合物或其可药用的盐：其中：R1代表氢、C1-C3的烷基、C3-C7的环烷基；R2代表氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基；n为0或1；A环为且当A环为时，n为0；R3代表C1-C5的烷基、C3-C7的环烷基；R4，R5分别代表氢、C1-C3的烷基、C3-C5的环烷基、乙酰基、卤素、三氟甲基、氰基或CONR7R8；R6代表氢、卤素；R7，R8分别代表氢、甲基；X为CR6或N；Y，Z分别为C或N。2.根据权利要求1所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于，所述的C1-C3的烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的C1-C5的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑永勇，金华，周峰，黄美花，孟欣，
申请(专利权)人：上海勋和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31