间苯二酚类化合物及医药用途制造技术

本发明专利技术涉及式I所示化合物、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，含有该化合物的药物组合物，用于治疗PD‑1相关的恶性肿瘤药物的制备。

Resorcinol compounds and their medical uses

The present invention relates to compounds of formula I, pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, pharmaceutical compositions containing the compounds, for the treatment of PD 1 related malignant tumor drug preparation.

【技术实现步骤摘要】
间苯二酚类化合物及医药用途
本专利技术属于医药化工领域，涉及新型癌症免疫治疗药物及其在制备PD-1相关恶性肿瘤药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤就是人们所说的癌症，它是100多种相关疾病的统称。当身体内细胞发生突变后，不受控制的增殖分裂，就会形成癌症。癌细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官，并且可以从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，这就是癌症如何从原发的部位到其它器官形成新的肿瘤，这个过程叫癌症转移，多数恶性肿瘤是根据他们起始的器官或细胞类型来命名的。恶性肿瘤是危害人类生命健康的严重疾病，目前，已成为人类健康的头号杀手。肿瘤治疗方法包括：手术、放疗、化疗、以及免疫治疗。区别于前三种传统的治疗方法，肿瘤免疫治疗(Tumorimmunotherapy)是通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，可实质性改善患者总生存期，是当前肿瘤治疗的发展趋势。人体特异性免疫可分为细胞免疫和体液免疫，T细胞在细胞免疫中起到重要作用。T细胞激活需要双信号：第一信号——抗原肽-MHC复合物与T细胞表面受体结合；第二信号——抗原呈递细胞上协同刺激分子与T细胞表面上相应受体的结合。第二信号按功能可分为：激动信号和抑制信号。现已明确存在于T细胞上的CTLA-4，PD-1，BTLA为协同刺激分子中的共抑制信号，发挥重要的负性免疫调节作用，即当肿瘤细胞侵袭机体时，肿瘤细胞提供的相应配体与之结合后，共抑制信号激活，抑制T细胞的活性，起着类似免疫刹车的作用。因此，抑制以上通路，可以解除T细胞抑制，从而激活T细胞免疫功能。程序性死亡受体1(programmeddeath1，PD-1，CD279)为CD28超家族成员，PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，是由PDCD1基因编码，288个氨基酸组成的跨膜蛋白。PD-1结构主要包括胞外区-免疫球蛋白可变区(IgV)样结构域、跨膜区以及胞内区。胞内去包括C端和N端氨基酸残基，含有2个独立的磷酸化作用位点，分别为免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosinebasedinhibitorymotif，ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(immunore-ceptortyrosinebasedswitchmotif，ITSM)。PD-1胞外IgV样结构与其配体结合，ITSM改变，募集SHP2信号，激活下游通路，抑制T细胞活性。PD-1的天然配体有两个-PD-L1和PD-L2。PD-L1(Programmeddeathligand1，B7-H1)：是40kDa的跨膜蛋白，由CD274基因编码，表达于巨噬细胞亚群，但在干扰素及其他炎症因子刺激应答的肿瘤组织和其他组织中都可能会迅速上调，是PD-1的主要配体。PD-L2(Programmeddeathligand1，B7-DC)相对PD-L1表达量较少。肿瘤免疫疗法是目前整个制药工业最大的热点。除了CAR-T等细胞疗法，使用单克隆抗体封闭PD-1/PD-L1通路，因其对恶性肿瘤实质性的生存期优势、10％的晚期黑色素瘤治愈率等表现同样值得期待。2014年7月，施贵宝的Opdivo率先在日本获批用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首个批准上市的PD-1抑制剂。这是PD-1抑制剂首次在III期临床实验中显示生存期疗效，其和化疗药达卡巴嗪相比1年生存率：73％对42％，应答率40％对14％，且不良反应有所降低。随后12月份Opdivo在美国上市。而美国默克的Keytruda(pembrolizumab)则于一2014年9月以一项非常规的有1000名病人参与的大型1期临床实验，结果以首个PD-1抑制剂身份成功登陆美国市场，其被批准用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其他药物无应答的晚期黑色素瘤患者。2014年10月，Opdivo与Yervoy联合用药进一步被批准用于有特殊突变的晚期黑色素瘤，达到了60％的应答率，PFS较单药延长4.2月。该复方组合有望取代化疗成为这个适应证的新的标准疗法。PD-1抑制剂的出现不仅彻底改变晚期黑色素瘤的治疗，其在非小细胞肺癌的治疗中也表现出极高应答。2015年3月，美国FDA以4个工作日批准opdivo作为二线药物治疗鳞状非小细胞肺癌上市。在一项名为Checkmate-017的III期临床试验中，PD-1抑制剂首次在实验中显示出比标准疗法多西他赛更佳的生存期，患者18个月的总生存率达28％，为现行标准疗法的两倍，而总应答率(ORR)20％，也明显高于标准疗法的9％。2015年10月，FDA又批准了Keytruda作为晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌(鳞癌和非鳞癌)的二线药物。在一项名为Keynote一1的I期临床研究中，其对PD-L1阳性病人应答率达45％，总应答率达到16％。作为具有突破性机理的一类抗肿瘤药物，PD-1抑制剂的潜力还有很大的空间，其应答广度、深度、持久性均十分罕见。除黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌外，在其他实体瘤如胃癌、膀胱癌、头颈癌等试验中，均有一定疗效。目前，PD-1抑制剂只有单克隆抗体，小分子抑制剂鲜有报道，本专利技术为小分子PD-1/PD-L1通路抑制剂，提供可以治疗PD-1相关肿瘤的药物的制备基础。
技术实现思路
专利技术涉及式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，X为O或S原子，取代二甲氨基甲酸酯间位或对位；R1、R2各自独立地为氢或烷基或异丙基、叔丁基或R1、R2与N形成4-8环N杂烷烃；n为2-5；R3为苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、烷基、羟基、硝基、氨基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、酰胺基、苯基。在本专利技术的一个优选的实施方式中，式I化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：间-(N-甲基氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物1)间-(N，N-二甲基氨基丙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物2)间-(N，N-二乙基氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物3)间-(N，N-二(异丙基)氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物4)间-(N，N-二(正丁基)氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物5)3-叔丁基-5-(吡咯烷基-1-乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物6)2-二乙基氨基甲基-5-(N，N-二乙基氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物7)3-叔丁基-4-(N，N-二甲氨基丙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物8)2-硝基-5-(N，N-二甲氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物9)间-(N，N-二甲氨基乙基硫基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物10)间-(N，N-二乙氨基丙基硫基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物11)间-(N，N-二丙基氨基乙基硫基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物12)间-(3-哌啶丙基-1-硫基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物13)药物组合物，其中至少包括一种权利要求1任一项所述的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物其中，X为O或S原子，取代二甲氨基甲酸酯间位或对位；R1、R2各自独立地为氢或烷基或异丙基、叔丁基或R1、R2与N形成4-8环N杂烷烃；n为2-5；R3为苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，R各自独立地选自以下基团：氢、烷基、羟基、硝基、氨基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、酰胺基、苯基。2.权利要求1任一项的化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自：间-(N-甲基氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物1)间-(N，N-二甲基氨基丙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物2)间-(N，N-二乙基氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物3)间-(N，N-二(异丙基)氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物4)间-(N，N-二(正丁基)氨基乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物5)3-叔丁基-5-(吡咯烷基-1-乙氧基)苯-N，N-二甲氨基甲酸酯(化合物6)2-二乙基氨基甲基-5-(N，N-二乙基氨基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，肖军海，刘安，魏晓莉，钟武，郑志兵，王晓奎，谢云德，赵国明，李行舟，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11