一种脱氧野尻霉素缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种脱氧野尻霉素缓释制剂及其制备方法。本发明专利技术将蒙脱土(MMT)分散在去离子水中，待分散均匀后加入一定量的桑提取物，通过MMT巨大的比表面积和离子交换容量在搅拌条件下吸附提取物中所含的1‑脱氧野尻霉素(DNJ)，从而形成脱氧野尻霉素缓释制剂。该脱氧野尻霉素缓释制剂能在不同生理pH条件的溶液中缓慢释放，发挥缓释作用。本发明专利技术不同于传统缓释制剂通过骨架或膜控辅料的使用达到缓释效果。本发明专利技术使用的MMT不仅具有极高的安全性，而且对肠道还有良好的保护作用，同时制备的脱氧野尻霉素缓释制剂能根据环境中DNJ的浓度迅速调整释放速度，可用于二型糖尿病患者的治疗。

A sustained release preparation and its preparation method

The present invention discloses a sustained release preparation and its preparation method. The invention of the montmorillonite (MMT) dispersed in deionized water to be evenly dispersed after adding a certain amount of Santee extract by MMT, a huge surface area and ion exchange capacity under the conditions of stirring adsorption contained in extract of 1 deoxynojirimycin (DNJ), thus forming a DNJ sustained release preparations. The sustained release preparation of this drug can release slowly in different physiological pH conditions, and exert its sustained release effect. The invention is different from the traditional sustained release preparation and achieves the sustained release effect through the use of skeleton or membrane control auxiliary materials. The safety of MMT used in the invention is not only high, but also has good protective effect on the intestinal tract, and the preparation of 1-deoxynojirimycin sustained-release preparation according to the concentration of DNJ in the environment to quickly adjust the release speed, can be used for the treatment of patients with type two diabetes.

【技术实现步骤摘要】
一种脱氧野尻霉素缓释制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种脱氧野尻霉素缓释制剂及其在Ⅱ型糖尿病治疗(对餐后血糖调控)方面的应用。
技术介绍
桑叶为桑科桑属植物桑MorusalbaL.的叶，明李时珍曾说过︰桑叶乃手、足阳明之药，汁煎代茗，能止消渴；现代药理研究证明桑叶具有抑制血糖上升的作用。而进一步的研究表明桑叶降糖作用主要来源于其生物碱成分，如fagomine、1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol、zarzissine以及1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin，DNJ)等。其中fagomine通过增强受体对胰岛素的敏感性来增强胰岛素活性从而起到促进糖代谢的作用，而1-脱氧野尻霉素(DNJ)则是一种化学结构与葡萄糖相似的多羟基生物碱，是一种高活性的α-糖苷酶抑制剂。DNJ通过与小肠刷状边缘细胞上α-糖苷酶的中心位点相结合，抑制α-糖苷酶对双糖的水解作用，从而降低体内葡萄糖的产生，以此达到降低血糖的目的。而桑生物碱提取物因富含上述生物碱成分而具有良好的降糖效果。现有的药效学实验表明仅需较低剂量的DNJ即可有效抑制大鼠或人餐后血糖的上升。在以健康大鼠为给药对象的研究中，与空白组相比，给予DNJ的大鼠，在给予等量蔗糖后，血糖水平明显降；而在用链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型中，研究者发现给予DNJ的实验组较之对照组，具有更低的餐后血糖水平，这表明DNJ对糖尿病大鼠同样具有降血糖作用。在以人为实验对象的进一步研究中，相关数据表明含6mgDNJ的桑叶提取物即能在2小时内显著降低健康志愿者餐后血糖水平，而对糖类代谢系统受损患者的研究则表明含3mgDNJ的桑叶提取物即能起到一定的降糖效果，并且这种效果呈剂量依赖性，同时长时间的服用有利于糖尿病患者的血糖系统的调节。以上这些研究及数据均表明DNJ作为一种α-糖苷酶抑制剂能在生物个体层面有效降低体内餐后血糖。但体内实验表明DNJ肠道消除半衰期短，仅约15min。其经口服进入肠道后被迅速吸收入血，因此为了维持小肠DNJ浓度，延长其对小肠α-糖苷酶的抑制作用，提高其生物利用度，以达到持续降低餐后血糖的作用，有必要延缓DNJ在肠道的作用时间。目前关于DNJ以及含DNJ的桑提取物的缓释研究较少，有文献报道的仅有两种方式，一种是通过采用凝胶包裹的方式制备含DNJ的微囊，另一种则是通过采用CMC-Na作为缓释材料延缓DNJ释放速度。两者虽然均起到了一定的缓释效果，但是采用CMC-Na作为缓释材料时，虽然与单纯给予DNJ相比Cmax值有所降低，但AUC并未明显增加，表明所制备的缓释制剂DNJ释放并不完全，同时其作用时间也较短仅2h。而采用凝胶制备的DNJ微囊在3h内表现出良好的缓释能力，但制备过程复杂，对设备要求较高。蒙脱土(montmorillonite，MMT)是一种主要由蒙脱石构成的2:1层状硅酸盐粘土，目前国内外已有许多MMT用于缓释制剂的研究。与其他常见缓释材料相比，MMT具有比表面积大以及阳离子交换容量(CEC)适宜等特点，其适宜的CEC使得MMT对溶液中的生物碱具有良好的选择性及口服安全等特点。并且MMT口服进入人体后，仅需1～2g即能在幼儿消化道粘膜上形成一层保护性覆盖膜，不仅对肠道具有保护作用，而且可以延长药物在肠道的作用时间，起到一定的定位释放作用。同时MMT插层复合物的释放是由扩散和离子交换两种形式共同组成的，因此对于DNJ等生物碱而言，肠道弱碱性条件更利于DNJ-MMT插层复合物的有效释放，而且实验结果表明复合物中DNJ的释放速度受到环境溶液中DNJ浓度的影响，即脱氧野尻霉素缓释制剂中的DNJ呈浓度依赖型释放，因此当肠道DNJ浓度下降时，脱氧野尻霉素缓释制剂可以迅速释放DNJ，保证肠道DNJ浓度，达到延缓肠道保留时间的目的。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有技术的不足，提供一种脱氧野尻霉素缓释制剂。可延长DNJ在肠道作用时间，增加DNJ生物利用度。该脱氧野尻霉素缓释制剂可根据肠道环境中DNJ浓度调整复合物中DNJ的释放速度，保持肠道一定的DNJ浓度，因而可以有效延长DNJ体内作用时间、增加其降糖作用。为了达到上述目的，本专利技术提供的技术方案为：所述脱氧野尻霉素缓释制剂由蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(0.1—10)组成，优选比例为1:(1—5)，更优选比例为1:3.2。所述蒙脱土选自钙蒙脱土、钠蒙脱土、酸改性蒙脱土或Fe-柱撑改性蒙脱土，优选为Fe-柱撑改性蒙脱土。所述桑叶提取物中DNJ的重量百分比含量≥2％，优选地，所述桑叶提取物中DNJ的重量百分比含量为20—50％。所述桑野子提物包括从桑叶、桑枝、桑皮、蚕沙等的提取物，是常规提取方法对桑叶、桑枝、桑皮、蚕沙等进行提取后的所得物。上述脱氧野尻霉素缓释制剂的制备方法是将蒙脱土分散在分散溶剂中，所述分散溶剂的重量为蒙脱土重量的20—300倍，优选20—200倍，更优选为200倍，得蒙脱土分散液，所述分散溶剂为纯净水、去离子水或自来水，更优选为去离子水；向蒙脱土分散液中加入桑叶提取物，得溶液，调节溶液pH值为1.5至弱碱性，优选为1.5—6.0，更优选为4.5—6.0，在室温至100℃，优选为100℃条件下搅拌1—8h，优选为1—3h，更优选为1h，搅拌速度优选为25～250r/min，使溶液中桑叶提取物中的DNJ进入蒙脱土层间；将溶液离心，优选的离心条件为3500r/min离心10min，得下层固体，将下层固体干燥并粉碎后过160目筛，即得脱氧野尻霉素缓释制剂，优选地，所述干燥是采取真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、薄膜真空带式干燥等方法，所述粉碎是采用研磨、剪切粉碎、纳米超微粉碎等方式。优选地，调节溶液pH值时是用0.1mol/L盐酸调节溶液pH。所述脱氧野尻霉素缓释制剂可用于制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物。下面对本专利技术作进一步说明：本专利技术将载体分散在溶剂中；然后将一定配比的富含DNJ的桑提取物加至分散体系中，用0.1mol/L盐酸调节溶液pH，加热搅拌形成复合物；再通过离心、过滤等方式将复合物分离出来；最后将分离得到的复合物进行干燥和粉碎，得到复合物粉末；所述的复合物即为脱氧野尻霉素缓释制剂。本专利技术采用更加安全灵活的蒙脱土作为给药载体来达到延缓DNJ肠道作用时间的效果，与公开号CN103070842A(一种米格列醇缓释片的制备方法)的专利技术相比，本专利技术的优点在于脱氧野尻霉素缓释制剂所表现出的缓释行为，是一种随环境中DNJ浓度降低而逐步释放DNJ的新型缓释行为。这一特性与传统的使药按一定速度随时间缓慢释放相比具有极大的优势。因为从理论上分析，如果蒙脱土的载药量足够高，且溶液中DNJ浓度降低的过程较为缓慢，则脱氧野尻霉素缓释制剂可以保持DNJ足够长时间的缓慢释放，而这一点有利于长效或超长效缓释制剂的研发。为更好阐述本专利技术一种脱氧野尻霉素缓释制剂的作用方式，研究过程中的相关实验数据如下：分散溶剂选择称取钠基蒙脱土5.00g三份，分别加入各自装有500mL去离子水、纯净水、自来水的1000mL大烧杯中，于40℃下搅拌；待其分散均匀后加入3.20g桑叶提取物(DNJ含量0.8g)，各自添加相应溶剂至1000mL，搅拌2h，离心(3500r/min)5min，上清液加自来水水补足至100本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述脱氧野尻霉素缓释制剂由蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(0.1—10)组成。

【技术特征摘要】
1.一种脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述脱氧野尻霉素缓释制剂由蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(0.1—10)组成。2.如权利要求1所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述蒙脱土选自钙蒙脱土、钠蒙脱土、酸改性蒙脱土或Fe-柱撑改性蒙脱土。3.如权利要求1所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述桑叶提取物中DNJ的重量百分比含量≥2％。4.如权利要求3所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述桑叶提取物中DNJ的重量百分比含量为20—50％。5.如权利要求1所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(1—6.4)。6.如权利要求1所述的脱氧野尻霉素缓释制剂，其特征在于，所述蒙脱土与桑叶提取物按重量比1:(3.2-6.4)。7.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓超，周应军，徐瑾，
申请(专利权)人：长沙三友医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43