8-烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了8‑烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用，所述8‑烷基小檗碱盐的分子结构式为：

Application of 8- alkyl berberine salt in preparation of drugs for prevention and treatment of lung cancer

The present invention discloses 8 alkyl berberine salt in preparation for prevention and treatment of lung cancer drugs, the molecular structure of the salt is 8 8-alkylberberine:

【技术实现步骤摘要】
8-烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及8-烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用。
技术介绍
小檗碱(Berberine)又称黄连素，是黄连的主要活性成分之一，是一种季胺离子型异喹啉生物碱。小檗碱具有抗菌、消炎、解热、降血糖、降血脂、抗癌等药理作用，临床上最常用来治疗细菌性痢疾和肠胃炎。研究发现，盐酸小檗碱及其某些结构衍生物具有抗菌、消炎、抗肿瘤、降血糖和降血脂等多种药理活性，因此，对盐酸小檗碱药理作用及结构修饰的研究已成为研究热点。如授权公告号为CN100494193C的专利文献公开了8-辛基小檗碱盐酸盐的合成方法及应用，该专利方法得到的8-辛基小檗碱盐酸盐的抗菌活性、降血脂和降血糖活性明显高于小檗碱盐；授权公告号为CN101104618B的专利文献公开了一类长链烷基小檗碱盐衍生物及合成方法，该长链烷基小檗碱盐衍生物具有明显的降血脂和降血糖活性；公开号为CN103127102A的专利文献公开了8-丙二氰小檗碱在制备抗肿瘤药物中的应用，该化合物对肝癌细胞、白血病细胞、肺腺癌细胞以及胰腺癌细胞具有较好的抑瘤效果明显；公开号为CN102225961A的专利文献公开了小檗碱9位耦合胆酸新衍生物及其制备方法，该专利技术在充分保持小檗碱抗肿瘤的药理活性下，通过小檗碱与胆酸衍生物反应生成具有肝靶向性的小檗碱衍生物；公开号为CN104208061A的专利文献公开了9-O-R-小檗碱衍生物的医药用途，该化合物不仅可以有效抑制胶质瘤细胞的增殖，还能抑制细胞的迁移与侵袭能力，同时还能够作为线粒体靶向给药系统。目前为止，尚未见长链8-烷基小檗碱盐在抗肺癌方面的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供长链8-烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用，该类化合物抗肺癌活性随烷基链长度的增加而增加，在碳数为12～22时，其抗肺癌活性明显高于小檗碱盐。本专利技术提供的8-烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的用途，其中，8-烷基小檗碱盐的分子结构式如下：式中，X为F-、Cl-、Br-或I-；R1为CnH2n+1，n＝12～22。申请人研究发现，小檗碱进入体内后，主要分布在“肝脏”和“脾脏”，分布在肺部的数量很少，其他黄连生物碱以及烷基链长度较短的8-烷基小檗碱盐(如8-辛基小檗碱盐)等也主要分布在“肝脏”和“脾脏”等器官，因此它们用在治疗肺部疾病尤其是抗肺癌的药物方面的前景不好。而经大量的研究发现，烷基链长度较长的8-烷基小檗碱盐(烷基链长度超过十二以后，如8-十六烷基小檗碱盐)进入体内后，绝大部分进入肺部，有明显的肺部靶向性。由于经长链烷基修饰所得的8-烷基小檗碱盐具有抗菌活性，结合其肺部靶向性，申请人遂考虑进一步将8-十六烷基小檗碱盐应用于制备治疗肺部疾病的药物研究中。但是经大量实验发现，尽管8-十六烷基小檗碱盐具有肺部靶向性，但并不能保证对肺部疾病有效：如在抗肺结核实验中，8-十六烷基小檗碱盐虽然在体外具有抗肺结核细菌的作用，但是，活体动物实验却发现8-十六烷基小檗碱盐对实验小鼠的“肺结核”却无效。而在进一步的研究实验中，申请人意外发现8-十六烷基小檗碱盐体外和活体条件下对肺癌细胞均具有很好的抑制作用，相较于盐酸小檗碱盐，8-十六烷基小檗碱盐的抗肺癌活性大大提高，通过进一步研究发现，碳数为12～22的8-烷基小檗碱盐具有与8-十六烷基小檗碱盐相似的显著高于低碳数8-烷基小檗碱盐的抗肺癌效果，尤其是碳数为16～22时，其抗肺癌效果尤为显著。因此，作为优选，所述8-烷基小檗碱盐为8-十六烷基小檗碱盐、8-十八烷基小檗碱盐、8-二十烷基小檗碱盐或8-二十二烷基小檗碱盐。进一步，本专利技术的8-烷基小檗碱盐的药用量大大低于其它小檗碱盐的药用量，所述8-烷基小檗碱盐的日给药量为0.01-1.0g/人，优选日给药量为0.05-0.2g/人。活体条件下，0.1g/天·人的8-十六烷基小檗碱盐的抗肺癌活性明显高于1g/天·人的小檗碱盐。其中，本专利技术中，日给药量与小鼠剂量的换算关系为：日给药量＝小鼠剂量×人重÷9.01，其中，人重按60kg计算，9.01为小鼠与人的换算系数。本专利技术中，长链8-烷基小檗碱盐的合成方法如下：(1)以无水四氢呋喃、乙醚或二氧六环为反应溶剂，在氮气保护下用镁屑和卤代烷按摩尔比1.2:1制备相应的格式试剂，溶剂与卤代烷的用量为0.1mol卤代烷添加50mL溶剂；(2)在盐酸小檗碱中加入无水四氢呋喃、乙醚或者二氧六环，得盐酸小檗碱悬液后，在氮气保护下进行冰浴，降温至10℃以下，盐酸小檗碱盐与卤代烷的摩尔比为1:2，溶剂与盐酸小檗碱盐的用量为0.1mol盐酸小檗碱盐添加50mL溶剂；(3)在氮气保护和冰浴下，将格式试剂加入盐酸小檗碱盐悬液中，同时搅拌，加完以后去除冰浴，加热回流使其反应完毕；(4)分离获得上清液，真空浓缩成固体后用甲醇结晶，得到8-烷基二氢小檗碱卤酸盐中间体；(5)将8-烷基二氢小檗碱卤酸盐中间体在醋酸中用卤素氧化，得到8-烷基小檗碱卤酸盐产物，8-烷基二氢小檗碱卤酸盐中间体与卤素摩尔比为1:1.5；所得产物可利用薄层层析鉴别是否为纯物质，薄层层析条件：硅胶G制板，展开剂为苯：乙酸乙酯：异丙醇：甲醇：氨水＝6:3:1.5:1.5:0.5；所用试剂均为分析纯。提纯后的样品采用PerkinElmerone型红外分光光度仪测定IR光谱图(KBr压片)；UV分析采用HitachiU-1800型紫外分光光度计测定紫外光谱；1HNMR和13CNMR分析采用Bruker300型核磁共振仪测定化合物的氢谱和碳谱，溶剂均为DMSO-d6，1HNMR测定的内标为TMS。采用上述方法，以氯代正十四烷对盐酸小檗碱盐进行结构修饰，获得的8-十四烷基小檗碱盐酸盐的结构表征结构如下：黄色粉末状固体，溶于甲醇，Rf＝0.76，产率为65.6％。MP＝173～174℃；UV(CH3OH)λmax：348(0.295),266(0.333)nm；1HNMR(DMSO-d6)δ：0.86(t,3H,-CH3),1.31(m,8H,-(CH2)4-),1.58(m,2H,-CH2-),1.77(m,2H,Ar-CH2-),3.15(t,2H,5-CH2),3.75(t,2H,Ar-CH2-),4.03,4.06(eachs,6H,-OCH3),4.81(d,2H,6-CH2),6.17(s,2H,-OCH2O-),7.11(s,1H,4-CH),7.73(s,1H,1-CH),8.02(d,1H,11-CH),8.19(d,1H,12-CH),8.80(s,1H,13-CH)；13CNMR(DMSO-d6)δ：13.80,21.93,26.53,27.78,28.48,28.53,29.20,31.10,32.15,49.52,56.94,61.45,101.85,105.65,107.54,120.07,121.08,121.28,124.60,125.07,130.63,132.52,137.67,145.51,147.49,149.48,152.37,160.96.IR(KBr)v:3435,3036,3007,2953,2921,2852,1630,1617,1602,15本文档来自技高网...

【技术保护点】
8‑烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的用途，所述8‑烷基小檗碱盐的分子结构式如下：

【技术特征摘要】
1.8-烷基小檗碱盐在制备预防和治疗肺癌药物中的用途，所述8-烷基小檗碱盐的分子结构式如下：其中，X＝F-、Cl-、Br-或I-；R1＝CnH2n+1，n＝12～22。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述8-烷基小檗碱盐为8-十二烷基小檗碱盐、8-十四烷基小檗碱盐、8-十六烷基小檗碱盐、8-十八烷基小檗碱盐、8-二十烷基小檗碱盐或8-二十二烷基小檗碱盐。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述8-烷基小檗碱的日给药量为0...

【专利技术属性】
技术研发人员：李学刚，叶小利，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50