用于治疗转移性疾病的RANKL特异性试剂制造技术

本发明专利技术提供了识别人血小板表达的核因子κ‑B受体活化因子配体(pRANKL)的RANKL特异性拮抗剂，其用于治疗癌症患者以预防或减少血液中的转移前病变。

RANKL specific reagents for the treatment of metastatic diseases

The present invention provides nuclear factor kappa B receptor identification of human platelet activating factor expression ligand (pRANKL) RANKL specific antagonists for the treatment of cancer patients to prevent or reduce disease before the transfer of the blood.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗转移性疾病的RANKL特异性试剂
本专利技术涉及用于治疗癌症患者的RANKL特异性拮抗剂，其识别并任选中和人血小板表达的核因子κ-B受体活化因子配体(pRANKL)，还涉及鉴定先导候选试剂(leadcandidateagent)的方法和预测癌症患者转移潜能的方法。
技术介绍
大量的研究和开发领域专注于治疗癌症。正在开发的产品范围从激酶抑制剂到血管生成抑制剂、针对肿瘤靶标的单克隆抗体、细胞凋亡诱导剂、抗肿瘤疫苗和针对各种肿瘤靶标以及具有各种细胞毒性作用的常规化学治疗剂。癌症患者的预后主要由发生转移的风险来确定。在转移期间，宿主细胞被募集到播散的肿瘤细胞以形成促进转移进展的特殊微环境(“小生境(niches)”)，但是引导这些小生境组装的机制在很大程度上是未知的。Labelle等人(PNAS2014,E3053-3061)描述了例如血小板源而不是肿瘤细胞源的信号是迅速募集粒细胞到肿瘤细胞以形成“早期转移的小生境”所必需的。其描述了血小板在其通过循环进行转运的过程中与肿瘤细胞相互作用，从而形成血小板-肿瘤细胞聚集体，并通过多重机制增强转移。Gay等人(NatureReviews2011,11：123-134)评述了血小板对肿瘤转移的作用。其中，在循环系统中，血小板可以保护肿瘤细胞免于免疫消除，并促进其在内皮细胞处的捕获，支持继发性损伤的建立。还描述了血小板对肿瘤细胞的粘附及其掺入血小板异聚集体(heteroaggregate)以保护肿瘤细胞免受NK细胞活性的影响。骨转移是许多癌症的常见并发症，其导致严重的疾病负担和疼痛。Jones等人(Nature2006,440：692-696)描述了RANK(NF-kB的受体活化因子)配体(RANKL)对癌细胞迁移和骨转移的调控。RANKL引发表达受体RANK的人上皮癌细胞和黑色素瘤细胞的迁移。RANK表达在一系列癌细胞系和患者癌细胞上。在黑色素瘤转移的小鼠模型中，在体内通过骨保护素中和RANKL导致完全保护免于瘫痪，并且在骨中而不是在其它器官中肿瘤负荷显著降低。通过骨微环境产生的RANKL被认为是RANK阳性肿瘤细胞的沃土。Dougall等人(BoneKEyReports2014,3：519)描述了RANKL是破骨细胞功能和存活必需的介质，通过其同源受体RANK起作用。临床前数据已经确定，通过RANKL抑制来阻断肿瘤诱导的破骨细胞生成不仅可以防止骨破坏，而且还可以抑制已建立的骨转移进展，并延缓癌症模型中从头的骨转移(denovobonemetastases)的形成。在骨转移患者中，骨骼并发症是由破骨细胞活性增加驱动的，可以导致病理性骨折、脊髓压迫并需要放射治疗骨或骨科手术(统称为骨骼相关事件(SRE))。描述了一种抗RANKL的完全人单克隆抗体Denosumab，用于预防或延缓已经转移到骨的实体瘤患者的SRE。除了其在肿瘤诱导的骨质溶解、骨破坏和骨骼肿瘤进展中的核心作用之外，还出现与破骨细胞无关的RANKL的直接前转移作用的新证据。例如，RANKL还通过对表达RANK的癌细胞的作用来刺激转移，导致侵袭和迁移增加。Tan等人(Nature2011,470(7335)：548-553)描述了募集成纤维细胞的肿瘤浸润性CD4+T细胞通过RANKL-RANK信号传导来刺激乳腺癌转移。美国食品和药物管理局批准Denosumab以商品名Prolia用于具有骨质疏松风险的绝经后妇女，以及作为Xgeva用于预防来自实体瘤的骨转移患者的SRE。临床试验正在研究巨细胞瘤、伴有骨转移的多发性骨髓瘤和恶性高钙血症中的Denosumab。靶向RANK/RANKL的疗法，例如涉及RANKL特异性结合剂，其中包括Denosumab、重组RANK-Fc(Schmiedeletal.2013，CancerRes.73(2)：683-94)或RANKL-纳米抗体(WO2008142164A2)。描述了RANKL结合肽抑制骨吸收和/或破骨细胞活性(WO2012163887A1)。Denosumab对晚期实体肿瘤患者骨转移的影响在一系列文献中有描述，例如，RolfoChristian等人(ExpertOpiniononBiologicalTherapy，vol.14，no.1，2014，pp15-26)、ScagliottiGiorgioVittorio等人(JournalofThoracicOncology，vol.7，no.12，2012，pp1823-1829)、MorikawaK.等人(DatabaseEmbase，ElsevierSciencepublishers，Amsterdam，XP002736136；和JapaneseJournalofLungCancer，Vol.52，no.7，2012，pp1035-1040)、TakeshiYuasa等人(OncotargetsandTherapy，vol.5，2012，pp221-229)、HilbeWolfgang等人(MagazineofEuropeanMedicalOncology，AT，vol.6，no.2，2013，pp75-82)、LászlóKopper(Pathology&OncologyResearch，vol.18，no.4，2012，pp743-747)、SonyaJ.Snedecor等人(ClinicalTherapeutics，vol.34，no.6，2012，pp1334-1349)、SarahPayton(NatureReviewsUrology，vol.9，no.1，2011，pp1-1)、WO2013/176469和DATABASEWPI，ThomsonScientific，London，GB，XP002736138；US2012/114665A1和WO01/08699A1)。Nakanishi等人(Platelets2014，EarlyOnline1-7)描述了血小板增强由树突细胞(DC)介导的Th2应答从而有助于过敏性炎症的作用。发现凝血酶受体激动剂肽(TRAP)激活的血小板表达RANKL并诱导骨髓DC的成熟。B.A.Kerr等人(Oncogene，vol.32，no.36，2013，pp4319-4324)描述了血小板控制转移前肿瘤与骨通讯交流的作用。SharmaDeva等人(JournalofCellularPhysiology，vol.229，no.8，2014，pp1005-1015)描述了血小板在肿瘤进展中的作用。描述了血小板保护肿瘤细胞免受宿主反应并促进肿瘤细胞的存活。EspositoMark等人(PharmacologyandTherapeutics，GB，vol.151，no.2，pp222-233)描述了在骨转移中靶向肿瘤间质相互作用。描述了血小板分泌TGFβ和血小板聚集体的形成增加循环肿瘤细胞存活。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供转移性疾病的改善治疗方法和相应的抗转移剂。该目的通过本专利技术的主题来解决。本专利技术提供识别人血小板表达的核因子κ-B受体活化因子配体(pRANKL)的RANKL特异性拮抗剂，其用于治疗癌症患者以预防或减少血液中的转移前病变(premetastat本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种识别人血小板表达的核因子κ‑B受体活化因子配体(pRANKL)的RANKL特异性拮抗剂，其用于治疗癌症患者以预防或减少血液中的转移前病变。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.14 EP 14193179.01.一种识别人血小板表达的核因子κ-B受体活化因子配体(pRANKL)的RANKL特异性拮抗剂，其用于治疗癌症患者以预防或减少血液中的转移前病变。2.根据权利要求1使用的试剂，其是交叉反应性的，其识别pRANKL，且识别可溶性核因子κ-B受体活化因子配体(sRANKL)和膜结合的核因子κ-B活化因子配体(mRANKL)中的至少一种。3.根据权利要求1或2使用的试剂，其中所述试剂与pRANKL结合，从而抑制pRANKL在播散性癌细胞上激活其受体。4.根据权利要求1-3中任一项使用的试剂，其中所述试剂与pRANKL单体或多聚体结合，优选与血小板表面结合的pRANKL或从血小板表面裂解的pRANKL形成复合物。5.根据权利要求1-4中任一项使用的试剂，其中所述转移前病变是血源性的，可选地通过循环激活的血小板-癌细胞聚集体来确定。6.根据权利要求1-5中任一项使用的试剂，其中所述癌症患者处于患微小残留病和/或转移性疾病复发的风险或患有微小残留病和/或转移性疾病复发，可选地，其中所述患者的血液样品中具有可检测水平的循环肿瘤细胞。7.根据权利要求1-6中任一项使用的试剂，其中所述患者患有实体瘤，该实体瘤选自由上皮性肿瘤和间充质肿瘤，或内胚层、中胚层和/或外胚层起源的肿瘤，或血源性癌症如白血病组成的组。8.根据权利要求1-7中任一项使用的试剂，其中所述患者患有乳腺癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、肾细胞癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·萨利赫，L·格罗塞霍韦斯特，A·赫尔曼，HG·科普，S·拉布，
申请(专利权)人：普罗比奥康有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH