sGC刺激剂制造技术

描述了式(IA)和式(IB)化合物。它们可用作sGC的刺激剂，特别是NO非依赖性的血红素依赖性刺激剂。这些化合物可用于治疗、预防或应对本文所公开的各种病症。

SGC stimulator

Compounds of formula (IA) and formula (IB) are described. They can be used as sGC stimulants, especially NO independent heme dependent stimulants. These compounds can be used to treat, prevent or respond to various diseases disclosed in this article.

【技术实现步骤摘要】
sGC刺激剂本申请是中国国家申请号为201180064414.5(PCT申请号为PCT/US2011/058902)、申请日为2011年11月02日、专利技术名称为“sGC刺激剂”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本专利申请要求2010年11月9日提交的美国临时申请第61/411,730号和2011年10月13日提交的美国临时申请第61/546,707号的权益，所述临时申请的公开内容以引用的方式并入本文。
本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，其药物制剂以及单独地或与一种或多种另外的药剂组合地使用所述刺激剂来治疗和/或预防其中一氧化氮(NO)浓度增加可能是理想的各种疾病的方法。
技术介绍
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是活体内一氧化氮(NO)的主要受体。可经由NO-依赖性和非NO-依赖性机制激活sGC。响应于这种激活，sGC将GTP转化为第二信使环状GMP(cGMP)。cGMP水平的增加进而调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)，和离子通道在内的下游效应物的活性。在体内，NO由多种一氧化氮合酶(NOS)从精氨酸和氧合成以及由无机硝酸盐的连续还原合成。已鉴定出三种不同的NOS同工型：在经激活的巨噬细胞中发现的诱导型NOS(iNOS或NOSII)；参与神经传递和长时程增强的组成型神经元型NOS(nNOS或NOSI)；以及调节平滑肌松弛和血压的组成型内皮型NOS(eNOS或NOSIII)。实验和临床证据表明，内生NO的生物利用率和/或对内生NO的反应性的降低会导致心血管、内皮、肾脏和肝脏疾病以及勃起功能障碍的形成。特别地，NO信号传导途径在包括例如全身和肺高血压、心力衰竭、中风、血栓形成和动脉粥样硬化在内的心血管疾病中发生改变。肺高血压(PH)是一种疾病，其特征是肺血管(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中的血压持续升高，这会导致右心肥大，最终导致右心衰竭和死亡。在PH中，NO和诸如前列环素的其他血管舒张剂的生物活性降低，而内源性血管收缩剂如内皮素的产生量增多，导致肺血管收缩过度。sGC刺激剂已被用来治疗PH，因为它们促进平滑肌松弛，其导致血管舒张。非NO-依赖性sGC刺激剂的治疗还促进健康家兔、大鼠和人的阴茎海绵体中的平滑肌细胞松弛，导致阴茎勃起，这表明sGC刺激剂可用于治疗勃起功能障碍。非NO-依赖性的血红素依赖性sGC刺激剂(如本文所公开的那些)具有数种重要的区别特征，包括它们的活性对减少的人工血红素部分的至关重要的依赖性、与NO组合时的强协同酶激活以及通过独立于NO直接刺激sGC进行的对cGMP合成的刺激。苄基吲唑化合物YC-1是最早被鉴定出来的sGC刺激剂。此后已开发出具有改善的效能和对sGC的特异性的另外的sGC刺激剂。这些化合物已被证明能产生抗凝集、抗增殖和血管舒张效应。因为以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物与其他目前的替代疗法相比提供了相当大的优势，因此有必要开发新型sGC刺激剂。它们将可用于预防、应对和治疗诸如以下的病症：肺高血压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、勃起功能障碍和其他心血管病症。
技术实现思路
本专利技术涉及根据式IA或IB的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：环绕的字母B的符号表示环B，并且环B为苯基或含有1或2个氮环原子的6元杂芳基环；n为选自0至3的整数；每个JB均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8脂环族基；其中每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8脂环族基均任选且独立地经至多3个R3的实例取代；每个RB均独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8脂环族；其中每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8脂环族环均任选且独立地经至多3个R3的实例取代；每个R3均独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；X选自N或C；每个Y均独立地选自C、N、O或S；m为选自0至3的整数；每个JD均为碳或氮环原子上的取代基并且独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8脂环族环、6至10元芳基环、4至8元杂环或5至10元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6至10元芳基环、每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个RD均独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至6元杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个Rd均独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述杂环和每个所述杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个Rf独立地选自C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述杂环和每个所述杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；可选地，连接至JD的同一氮原子的两个RD实例连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；或者可选地，连接至JD的碳、氧或硫原子的一个RD实例和连接至同一JD的氮原子的一个Rd实例，连同所述同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个R5均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基团；其中每个所述苯基均任选且本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式IB的化合物，或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
2010.11.09 US 61/411,730;2011.10.13 US 61/546,7071.一种根据式IB的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：环绕的字母B的符号表示环B，并且环B为苯基或含有1或2个氮环原子的6元杂芳基环；n为选自0至3的整数；每个JB均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORB或C3-8脂环族基；其中每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8脂环族基均任选且独立地经至多3个R3的实例取代；每个RB均独立地选自氢、C1-6脂肪族或C3-8脂环族；其中每个所述C1-6脂肪族和每个所述C3-8脂环族环均任选且独立地经至多3个R3的实例取代；每个R3均独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)；每个Y均独立地选自CH、C、N、O或S，且当Y为C或N时可选地由JD取代；在式IB中每两个相邻的Y原子或相邻的Y和N之间的键根据Y是C、N、O还是S而独立地为单键或双键；在式IB中环D为具有Y的5元环；m为选自0至3的整数；每个JD均为碳或氮环原子上的取代基并且独立地选自卤素、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)2、-CN、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-RD、C3-8脂环族环、6至10元芳基环、4至8元杂环或5至10元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6至10元芳基环、每个所述4至8元杂环和每个所述5至10元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个RD均独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5至6元杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个Rd均独立地选自氢、C1-6脂肪族、-(C1-6脂肪族)-Rf、C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述杂环和每个所述杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个Rf均独立地选自C3-8脂环族环、4至8元杂环、苯基或5至6元杂芳基环；其中每个所述杂环和每个所述杂芳基环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环、每个所述苯基和每个所述5至6元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；可选地，连接至JD的同一氮原子的两个RD实例连同JD的所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；或者可选地，连接至JD的碳、氧或硫原子的一个RD实例和连接至同一JD的氮原子的一个Rd实例，连同所述同一JD的所述碳、氧或硫和所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R5的实例取代；每个R5均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、C1-4卤代烷基、C1-4氰基烷基、-OR6、-SR6、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、苯基或氧代基团；其中每个所述苯基均任选且独立地经至多3个卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NO2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)的实例取代；并且其中每个所述C7-12芳烷基和每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；每个R6均独立地选自氢、C1-4烷基、苯基、C7-12芳烷基或C3-8环烷基环；其中每个所述C1-4烷基、每个所述苯基、每个所述C7-12芳烷基和每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；可选地，连接至R5的同一氮原子的两个R6实例连同R5的所述氮原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或者可选地，连接至R5的氮原子的一个R6实例和连接至同一R5的碳或硫原子的一个R6实例，连同同一R5的所述氮和所述碳或硫原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；或者，可选地，附连至两个邻近环D原子的两个JD基团连同所述两个邻近环D原子一起形成5至7元杂环，得到稠环D，其中所述5至7元杂环含有1至3个独立地选自N、O或S的杂原子；并且其中所述5至7元杂环任选且独立地经至多3个卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤代烷基)或氧代基团的实例取代；RC选自卤基、-CN、C1-6烷基或环C；环C为苯基环、单环5或6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、单环3至10元脂环族环，或单环4至10元杂环；其中所述单环5或6元杂芳基环、所述双环8至10元杂芳基环、或所述单环4至10元杂环含有1至4个选自N、O或S的杂原子；并且其中所述苯基、单环5至6元杂芳基环、双环8至10元杂芳基环、或单环4至10元杂环任选且独立地经至多3个JC的实例取代；每个JC均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂肪族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂环族环或4至8元杂环；其中所述4至8元杂环含有1或2个独立地选自N、O或S的杂原子；其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4至8元杂环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；或者可选地，附连至两个邻近环C原子的两个JC基团连同所述两个邻近环C原子一起形成5至7元杂环，得到稠环C；其中所述5至7元杂环含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子；每个RH均独立地选自氢、C1-6脂肪族、C3-8脂环族环或4至8元杂环；其中每个所述4至8元杂环均含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子；并且其中每个所述C1-6脂肪族、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4至8元杂环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；可选地，连接至JC的同一氮原子的两个RH实例连同JC的所述氮原子一起形成4至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子，并且其中每个所述4至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选且独立地经至多3个R7的实例取代；或者每个R7均独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基环、-OR8、-SR8、-N(R8)2或氧代基团；其中每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；每个R8均独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基环；其中每个所述环烷基均任选且独立地经至多3个卤素的实例取代；可选地，连接至R7的同一氮原子的两个R8实例连同R7的所述氮原子一起形成5至8元杂环或5元杂芳基环；其中每个所述5至8元杂环和每个所述5元杂芳基环均任选地含有至多2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；条件是所述化合物不为下面所示的化合物中的一种：2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B为苯基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为选自1至3的整数，并且其中每个JB均独立地选自卤素、C1-6脂肪族或-ORB。4.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JB均独立地选自卤素原子。5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JB均独立地选自氟或氯。6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JB均为氟。7.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JB均为C1-6脂肪族。8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JB均为甲基或乙基。9.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JB选自卤素原子。11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JB为氟或氯。12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中JB为氟。13.根据权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个JB在环B与三唑基环之间的亚甲基连接体附连的邻位。14.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JB均独立地选自卤素原子。15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JB均独立地选自氟或氯。16.根据权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JB均为氟。17.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1，并且在环B与所述三唑基环之间的亚甲基连接体附连的邻位的所述JB为氟。18.根据权利要求1或3-17中的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B为6元杂芳基环。19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B为吡啶基环。20.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B为嘧啶基环。21.根据权利要求1至20中的任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式IB的环D中的4个Y实例中的一个选自N、O或S，并且环D中的其他3个Y实例为碳原子，其中所述碳原子任选地经取代。22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。23.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为选自1、2或3的整数，并且每个JD均独立地选自卤素、C1-6脂肪族、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-SRD、-ORD或任选地经取代的C3-8脂环族环。24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JD均独立地选自卤素原子。25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JD均独立地选自氯或氟。26.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JD均独立地选自C1-6脂肪族或C3-8脂环族环。27.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JD均独立地为甲基、乙基、丙基、环丁基、环丙基或异丙基。28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JD均独立地为甲基、乙基或环丙基。29.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个JD均独立地选自-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD或-ORD。30.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·金，中井崇，T·外何·力，J·摩尔，N·R·珀尔，J·罗德，
申请(专利权)人：铁木医药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US