卡铂聚集体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种组合及其制备方法，所述组合物包括脂质体和活性化合物，所述脂质体包括一种或多种脂类，且具有高活性的卡铂与脂类的比率。

【技术实现步骤摘要】
卡铂聚集体及其制备方法卡铂—是一种用于癌症系统治疗中比较有效的抗癌剂。这种化疗药物对试验动物和人体肿瘤模型的治疗非常有效，如子宫内膜、膀胱、卵巢和睾丸瘤，以及头和颈鳞片状细胞瘤。卡铂等活性铂化合物还广泛地用于包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌的肺癌治疗中。其他的活性铂化合物(如下定义)也用于癌症的治疗中。像其他癌症化疗剂一样，典型地，如顺铂、卡铂等活性铂化合物具有剧毒。活性铂化合物的主要不足是作为一个主要的剂量限制因素的极端肾毒性，由于只有几分钟的半衰期而通过肾脏的快速排泄，以及对血浆蛋白的较强亲和力。减少活性铂化合物毒性的试验，包括联合化疗、合成类似物(Prestayko等人，1979CancerTreatRev.6(1):17-39)；Weiss等人，1993Drugs.46(3):360-377),免疫疗法和脂质体包埋(Sur等人，1993；Weiss等人，1993)。相对于游离形式的剂型，包括在脂质体内包埋的活性铂化活物的抗肿瘤剂，在保持抗肿瘤活性的同事，具有较低毒性(Steerenberg等人，1987：Weiss等人，1993)。但是，由于卡铂的水溶解度低以及低亲油性，导致卡铂/脂类的比率低，所以难以在脂质体或者脂类络合物中有效地包埋卡铂。包含卡铂的脂质体和脂类络合物还存在另一个问题——化合物的稳定性。特别是在储存过程中的脂质体中生物活性剂效力的持久性和生物活性剂的保持力为公认问题(Freise等人，1982；Gondal等人，1993；Potkul等人，1991AmJObstetGynecol.164(2):652-658；Steerenberg等人，1988；Sweiss等人，1993)，另外有报道称包含活性铂化合物的脂质体的保质期有限，在4℃下为几个星期(Gondal等人，1993EurJCancer.29A(11):1536-1542；Potkul等人，1991)。专利技术概述本专利技术描述的是一种新型的由脂类包埋卡铂及其制备方法。尤为特别的，本专利技术描述的是一种卡铂与脂类比率的新型脂类络合卡铂。本专利技术描述的方法是形成这种新型卡铂聚集体的新方法。除了其他以外，本专利技术提供一种包括脂质体或脂类络合物和卡铂的组合物，所述脂质体包含一种或者多种脂类，其中卡铂与脂类的重量比率为1:40-1:5,或者1:30-1:5，或者1:20-1:12。一种或者多种脂类可以包括，例如50-100mol％DPPC和0-50mol％胆固醇，又例如50-70mol％DPPC和10-30mol％胆固醇.同时本专利技术还提供一种卡铂聚集体的制备方法，包括以下步骤：(a)卡铂与疏水基质负载系统结合：(b)在第一温度下形成混合物：和(c)随后在低于第一温度下形成混合物：其中步骤(b)和(c)对提高卡铂的封装是有效的。一般是通过加热来实现步骤(b)，而一般是通过冷却来实现步骤(c)。在作为选择的实施例中，循环从冷却步骤开始，转换到加热步骤，重复这样两个步骤。所述方法包括继续使步骤(b)和(c)重复二或三或者更多个循环。可以通过将卡铂溶解在盐溶液中形成卡铂溶液。疏水基质负载系统最好包括脂质体或者脂类络合物-型的脂类。在所有步骤(b)和(c)完成以后，卡铂聚集体的制备方法可以进一步包括：(d)通过穿过具有分子重量定点选择能力的膜来进行过滤，去除未包封的卡铂，保留需要的脂质体或者脂类络合物，并且将脂质体或者脂类络合物相容的液体加入到洗净的未包埋的卡铂中。本专利技术进一步提供了按照本专利技术方法制备的卡铂聚集体和本专利技术组合物的药剂配方。所述配方包括药学上可接受的载体或稀释剂或者适于对病人进行吸入或注射的传输。附图说明图1显示出根据本专利技术的卡铂脂类络合物的抗癌活性,加药后二天，测量IC50:9(卡铂)；17(卡铂脂质体)μg/ml。
技术实现思路
本专利技术包括一种新型的脂类络合物的卡铂聚集体，其生物活性剂与脂类比率高。本专利技术中生物活性与脂类的重量比率是在1:15到1:30之间。最优选地，生物活性剂与脂类的重量比率是在1:15到1:25之间。卡铂聚集体的制备方法包括将卡铂与适当的疏水基质混合以及使混合物在两种单独的温度下进行一个或者多个循环。可以通过这个方法形成卡铂聚集体。本专利技术描述的肺部给药吸入型卡铂脂质体的制备方法如下：将脂材溶于乙醇、甲醇等与水互溶的有机溶剂中并在搅拌下注入预热至脂材相变温度以上的卡铂等渗葡萄糖或PBS溶液得到脂质体溶液；也可以采取如下方法得到脂质体溶液，将脂材溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等与水不互溶的有机溶剂中并在超声或剧烈震荡下注入卡铂的等渗葡萄糖或PBS溶液中形成油包水型分散体系，有机相与水相的比例为3:1，减压蒸干有机溶剂得到脂质体溶液；也可以采取如下方法得到脂质体溶液，将脂材溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、乙醇、甲醇等有机溶剂中，减压蒸干有机溶剂得到脂膜，加入预热至脂材相变温度以上的卡铂的等渗葡萄糖或PBS溶液，震摇得到脂质体溶液。通过以上方法得到的脂质体可以通过均质机或超声等手段减小粒径，也可以不减小粒径而直接进行下一步骤。采用超滤、透析或过Sephadex柱等方法除去游离卡铂即得卡铂脂质体溶液。如常规试验能够决定的，在某些情况下，方法中采用的合适温度可以随方法中采用的脂类混合物而变化。合成的卡铂聚集体具有高的药与脂类比率。配方可以适用于吸入或者注射。为了公开目的，采用以下技术术语：“溶液输灌”是包括在少量、优选微量的工艺相容溶剂中溶解一种或者多种脂类来形成脂类悬浮液或者溶液(优选溶液)，然后将溶液住着到包含生物活性剂的水介质中的方法，。典型地，能够在含水工艺，例如透析中洗净工艺相容溶剂。酒精为优选溶剂。“乙醇输灌”，一种溶液输灌类型，是包括在少量、优选微量的乙醇中溶解一种或者多种脂类来形成脂类溶液，然后将溶液注射到包含生物活性剂的水介质中的方法。“少量”溶液时在输灌过程中与形成脂质体或者脂类络合物相容的数量。“疏水基质负载系统”是有上述溶液输灌方法生产的脂类/溶液混合物。用于本专利技术的脂类可以是合成的、半合成的或者天然存在的脂类，包括磷脂、维生素E、固醇、脂肪酸、糖脂、阴离子脂、阳离子脂。所述磷脂能够包括卵磷脂(EPC)、磷脂酰甘油(EPG)、磷脂酰肌醇(EPI)、磷脂酰丝氨酸(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)、和磷脂酸(EPA)：大豆相应物，大豆卵磷脂(SPC)：SPG、SPS、SPI、SPE和SPA：氢化的卵和大豆相应物(例如HEPC、HSPC)，硬脂酸(stearically)修正的卵磷脂乙醇胺，胆固醇衍生物，类胡萝卜素，其他通过脂键结构成的卵磷脂，该酯由在2和3位上含有12-26个碳原子链的甘油和在1位上含有不同个包含胆碱、甘油、肌糖、丝氨酸、乙醇胺的主要基团的甘油组成，以及相应的卵磷脂酸。这些脂肪酸链可以是饱和或者不饱和的，磷脂可以由不同长度和饱和度的脂肪酸构成。特别地，配方的组合物可以包括DPPC，自然存在的肺表面活性剂的主要成分。其他的例子包括肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酸磷脂酰甘油(DPPG)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)，二油酰磷脂酰-胆碱(PSPC)和棕榈酰硬脂酰甘油(PSPG)，三本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包括脂类和包埋在其中的卡铂，所述脂类为一种或多种脂质体或脂类络合物，其中卡铂与脂类的重量比率为1:50‑1:5,或者1:30‑1:10，或者1:20‑1:12。

【技术特征摘要】
1.一种组合物，包括脂类和包埋在其中的卡铂，所述脂类为一种或多种脂质体或脂类络合物，其中卡铂与脂类的重量比率为1:50-1:5,或者1:30-1:10，或者1:20-1:12。2.根据权利要求1所述的组合物，其中脂类包括DPPC。3.根据权利要求2所述的组合物，其中脂类还包括胆固醇。4.根据权利要求3所述的组合物，其中脂类包括50-100摩尔％DPPC和0-50摩尔％胆固醇。5.根据权利要求3所述的组合物，其中脂类包括50-70摩尔％DPPC和10-30摩尔％胆固醇。6.一种制备卡铂聚集体的方法，包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁纯，刘海滨，林世源，梁露，
申请(专利权)人：广州英特基因科技有限公司，佛山英特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44