吡唑啉衍生的化合物及其以每周用量方案针对源自哺乳动物中的退行性关节疾病的炎症和疼痛的用途制造技术

本发明专利技术涉及化合物E‑6087以每周用量方案治疗与退行性关节疾病(诸如骨关节炎)或任何这样的疾病相关的病症(诸如跛行)相关的疼痛和炎症的用途。本发明专利技术针对哺乳动物的治疗，优选犬的治疗。

Pyrazole derivatives and their use in weekly doses for inflammation and pain in degenerative joint diseases originating in mammals

The present invention relates to compounds of E with 6087 weekly dosage regimen in the treatment of degenerative joint disease (such as osteoarthritis) or any such disease related disorders (such as claudication) use related pain and inflammation. The present invention is aimed at the treatment of mammals, and preferably the treatment of dogs.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑啉衍生的化合物及其以每周用量方案针对源自哺乳动物中的退行性关节疾病的炎症和疼痛的用途专利
本专利技术涉及吡唑啉衍生的化合物以特定的用量方案用于治疗哺乳动物中与退行性关节疾病或病症相关的疼痛和炎症的用途。特别地，本专利技术涉及选择性COX-2阻断化合物E-6087以每周用量方案用于治疗与退行性关节疾病(诸如骨关节炎)或任何这样的疾病相关的病症(诸如跛行)相关的疼痛和炎症的用途。本专利技术涉及哺乳动物的治疗，优选犬的治疗。专利技术背景退行性关节疾病，也称为犬骨关节炎或骨关节炎，是一种特征为与滑膜关节组织的病理变化(包括关节软骨的丧失)相关的疼痛和跛行的疾病过程(Sanderson，R.O.，Beata，C.,Flipo，R.M.，Genevois，J.P.，Macias，C.Tacke，S.，Vezzoni，AandInnes，JF(2009).Systematicreviewofthemanagementofcanineosteoarthritis.TheVeterinaryRecord，164：418-424.以及Innes，J.,O'Neil，T.andLascelles，D.(2010)Useofnon-steroidalanti-inflammatorydrugsforthetreatmentofcanineosteoarthritis.InPractice，32：126-137)。具体地说，存在关节软骨的细胞外基质的增加的降解，随后产生炎症介质和退行性酶，其导致进一步的退行性和炎症变化。针对退行性关节疾病不存在已知的治愈方法。其治疗通常包括疗法(像非甾体抗炎药(NSAID)和镇痛药治疗、营养品、功能性食品、物理治疗)和替代疗法(如针灸治疗)的组合。NSAID是抑制酶环加氧酶(COX)的酸性抗炎剂，该酶催化花生四烯酸到前列腺素和血栓烷的转化。20世纪90年代初的进展显示存在COX的两种亚型，即COX-1和COX-2。在一方面，COX-1被认为是组成型形式，因为其产生对于正常生理功能重要并由许多组织(包括胃肠细胞、血小板、内皮细胞和肾细胞)产生的前列腺素。另一方面，COX-2被认为是该酶的可诱导形式，其表达在基础条件下受到严格控制，但在炎症的存在下被显著上调。已知促炎细胞因子刺激COX-2在许多细胞中的表达，包括滑膜细胞、内皮细胞、软骨细胞、成骨细胞、单核细胞和巨噬细胞。事实上，与健康犬相比，来自具有骨关节炎的犬的髋部的滑膜和软骨下骨组织已显示呈现出增加的COX-2表达。大多数NSAID的主要作用机制是通过与COX-1和COX-2同工酶非选择性结合并抑制其作用来阻断前列腺素的合成。NSAID的主要治疗作用和毒性作用与这种机制有关，特别是当需要长时间治疗时，如在退行性关节疾病中。在过去几十年中，已经开发了一类新的NSAID，即昔布类(Coxibs)，其作用对于同工酶COX-2具有高度选择性，这允许目标治疗效果而没有与COX-1抑制相关的常见副作用。非罗考昔吗伐考昔罗贝考昔和西米考昔是目前在欧洲和/或美国许可的用于治疗犬中的退行性关节疾病的昔布类。目前市场上存在两种经受不同用量方案的昔布类：每天施用一次的昔布类和每月施用一次的昔布类哺乳动物，特别是宠物如犬的炎症性关节疾病的治疗传统上是以每天口服施用昔布类进行的。与人类情况相反，动物和宠物口服施用药物主要有两个问题。第一个是动物对药物的接受度，其可以从良好的接受度到低接受度变化。为了解决该问题，已经开发了具有香味的制剂，以便增加动物食欲并促进口服摄入。第二个问题是给动物或宠物施用药物的人对日常用量进行非常密切的治疗监督。常见的是，宠物的主人因为疏忽或因为每天与动物接触的复杂性而错过一些剂量的施用。这些问题对于长期或慢性治疗诸如如下骨关节炎甚至更为重要：在所述骨关节炎中丧失对用量方案的治疗坚持性可能导致缺乏疗效或不完整的疗效。为了解决这个问题，提出并开发了一种用于每月治疗的产品，其原则上适合于保护长期治疗中的治疗坚持性。然而，将在动物生物体中存在一个月的药物的施用限制了在治疗期间动物可能需要的其它药物的施用。不可能除去产品持续如此长的时间对于那些可能形成对产品的不良反应的动物来说也是一种风险，因此用每月产品治疗的安全性是为这种治疗开处方的兽医所关心的问题。因此，需要开发一种治疗，其避免向动物施用每日用量的缺点以便改善治疗坚持性，但同时避免施用导致抗炎药物的血液水平持续太长时间(这在动物不能耐受药物的情况下可能是一种风险)的每月用量。本专利技术通过以每周用量使用化合物E-6087来解决上述问题，每周剂量尝试保持对持久作用产品的治疗坚持性的舒适性和优点，但是保持足够的边际安全性。具有下式的E-6087首次公开在EP1083171中，其中教导了其在大鼠中的抗炎活性。然而，该文件没有提及关于退行性关节疾病的治疗中的任何具体用量方案。附图说明图1：表示在A)未治疗的动物中和在B)在第0天和第12天用4mg/kg体重的E-6087治疗的动物中的跛行评价。灰色阴影表示关节炎诱导期，以及黑色阴影表示时间(由黑色阴影的宽度表示)和每次诱导后显示的跛行分数。未治疗的动物在每次诱导期后显示出最高的跛行分数。在治疗组中，尽管跛行在第一剂4mg/kg的E-6087之后两小时未被控制，但是它在治疗的第7天被轻微控制，并且在第12天施用4mg/kg的第二剂后在第14天和第21天被完全控制。图2：表示在A)未治疗的动物中和B)在第0天和第12天用4mg/kg体重的E-6087治疗的动物中的疼痛评价。灰色阴影表示关节炎诱导期，以及黑色阴影表示时间(由黑色阴影的宽度表示)和每个诱导期后显示的疼痛分数。在未治疗的动物中，每次诱导期后，疼痛达到最高分数的一半。在治疗组中，虽然疼痛在4mg/kg的第一剂两小时后未被控制，其在第7天被轻微控制，且在第12天施用4mg/kg的第二剂后第14天和第21天被完全控制。图3：表示在每个诱导期后(第0、14和28天)显示最高跛行分数的未治疗的动物中的联合目测跛行评价。图4：表示涉及在第2、4、9、14、23和28天诱导后来自A、B和C组的动物中的联合目测跛行评价的总体结果。该结果证明了重复施用E-6087的渐进性抗炎/镇痛效果。图5：来自施用8mg/kg的负荷剂量随后每周4mg/kg的E-6087后的模拟数据的与90％置信区间一起的典型药代动力学曲线的散点图。在第一次药物施用后的几个小时期间，只有15％的动物将达到高于2216ng/mL(E-6087的最低毒性浓度-MTC)的E-6087水平。对于随后的每周剂量，预计任何动物都不会达到高于E-6087的MTC的药物水平。在E-6087(以稳态)的10次/周施用后，97％的被治疗的犬在Cmaxss时将达到高于536ng/mL的水平。基于这些模拟结果，这种口服每周给药时间表在安全性和有效性的观点下似乎是足够的。图6：表示在实地条件下进行的随机化、盲法多中心临床试验中用安慰剂治疗的具有自然发生的骨关节炎的犬中的平均“临床总分”(CSS)随时间的进展。需要6以下的CSS(虚线)来认为改善是临床相关的。图7：代表在实地条件下进行的随机化、盲法多中心临床试验中用4mg/kg负荷剂量接着每周2mg/kg的E-6087治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物E‑6087以1至6mg/kg体重的维持每周用量方案在治疗哺乳动物中与退行性关节疾病或病症有关的疼痛和炎症中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.16 EP 14382396.11.化合物E-6087以1至6mg/kg体重的维持每周用量方案在治疗哺乳动物中与退行性关节疾病或病症有关的疼痛和炎症中的用途。2.根据权利要求1所述的化合物用途，其中，所述维持每周用量方案为1.5至4.5mg/kg体重。3.根据权利要求1或2所述的化合物用途，其中，所述维持每周用量方案为4mg/kg体重或2mg/kg体重。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物用途，其中，所述用途包括初始负荷剂量。5.根据权利要求4所述的化合物用途，其中，所述负荷剂量为约2至12mg/kg体重，优选地约3.5至9mg/kg体重。6.根据权利要求4至5中任一项所述的化合物用途，其中，所述负荷剂量为8mg/kg体重。7.根据权利要求6所述的化合物用途，其中，8mg/kg体重的所述负荷剂量包括8mg/kg的一剂或4mg/kg的两剂。8.根据权利要求4至5中任一项所述的化合物用途，其中，所述负荷剂量为4mg/kg体重。9.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：何塞普·奥梅德斯贝格尔，戴维·萨瓦特利亚斯，
申请(专利权)人：艾酷发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE