本发明专利技术涉及式1的经取代的双环二氢嘧啶酮，及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途，含有其的药物组合物，及使用其作为药物以治疗和/或预防肺、胃肠及泌尿生殖疾病、皮肤及眼的炎症以及其他自体免疫及过敏性病症、同种异体移植排斥及肿瘤疾病的方法。
Substituted bicyclic two hydrogen pyrimidine and its use as inhibitors of neutrophil elastase activity
The present invention relates to a double two hydrogen Pyrimidinones type 1 substituted, and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity, pharmaceutical compositions containing them, and their use as drugs to treat and / or prevent lung, gastrointestinal and urinary reproductive diseases, skin and ocular inflammation and other autoimmune and allergic disease, allograft rejection and tumor disease.
【技术实现步骤摘要】
经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途本申请是申请日为2015年7月30日、中国申请号为201580039249.6、专利技术名称为“经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途”的专利技术申请的分案申请。本专利技术涉及式1的经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途，含有其的药物组合物，及使用其作为药物治疗和/或预防肺、胃肠及泌尿生殖疾病、皮肤及眼的炎症以及其他自体免疫及过敏性病症、同种异体移植排斥及肿瘤疾病的方法。背景信息●以下参考文献描述具有单环二氢嘧啶酮核心的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：GB2392910、WO04024700、WO05082864、WO05082863、DE102006031314、US100010024、WO10115548、WO09080199、DE102007061766、WO06136857、WO06082412、WO12002502。●以下参考文献描述具有双环四氢吡咯并嘧啶二酮核心的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：WO07129060、WO08135537、US090093477、WO09013444、WO09060206、WO09060203、WO09060158、US110034433。●以下参考文献描述具有除上文中所提及的核心结构以外的其他核心结构的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：WO04020412、WO04020410、WO03053930、WO10078953、WO09135599、DE102009004197、WO11110858、WO11110859、WO09060158、WO09037413、WO04024701、US130065913、WO13018804、WO12002502、US2014/0171414、WO14009425、WO2014029831、WO2014029832和WO2014029830、WO14122160、WO14135414。●关于嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的各种抑制剂的综述，参见：P.(FutureMed.Chem.2012，4，651-660)。专利技术概述嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)为29kDa丝氨酸蛋白酶。其表达于骨髓前驱细胞中，高浓度储存于周围血液粒细胞颗粒中且在细胞活化时释放。细胞外基质(ECM)的以下主要成分属于NE底物：弹性蛋白、纤维结合蛋白、层黏连蛋白、胶原蛋白及蛋白聚糖。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性引起ECM降解、单核细胞及血管平滑肌细胞迁移及趋化性增强且直接影响凝结及纤维蛋白溶解路径的组分(PAI-1及TFPI)。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性增强与若干器官的慢性炎症及纤维化疾病有关。P.A.Henriksen已对嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂作为抗炎治疗的潜力进行了综述(CurrentOpinioninHematology2014，21，23-28)。因此，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂具有治疗不同疾病的重要作用，如COPD、特发性肺纤维化及其他纤维化疾病、癌症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管扩张症、囊肿性纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症及其他疾病。本专利技术的问题是制备新的化合物。基于该化合物作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性抑制剂的有效性，该化合物可具有治疗用途，即用于治疗由嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性增加引起的病理生理过程。已令人惊奇地发现，从目前专利技术的适应症的视角来看，本专利技术的化合物具有以下有利性质。本专利技术化合物(包括生理学上可接受的盐)可有效用作嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂且在酶抑制分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大抑制浓度(IC50)所确定。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)亦可有效用作嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(protease)蛋白酶(proteinase)3抑制剂且在酶抑制分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大抑制浓度(IC50)所确定。针对第二嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的此抑制活性对于药理学功效而言可为有益的。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在血浆或全血分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大有效浓度(EC50)所确定，所述分析法例如如T。Stevens等人(J.Pharm.Exp.Ther.2011，339，313-320)中所述。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶诱导小鼠、大鼠或仓鼠肺损伤模型中呈现良好的活体内效能，如依据例如半最大有效剂量(ED50)所确定，所述模型例如如Tremblay等人(Chest2002，121，582-588)或T。Stevens等人(J.Pharm.Exp.Ther.2011，339，313-320)所述。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对代谢稳定性的活体外微粒体分析法中呈现良好的代谢稳定性，所述分析法如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第29章及其中参考文献所述。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对代谢稳定性的活体外肝细胞分析法中呈现良好的代谢稳定性，所述分析法如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第29章及其中参考文献所述。由于肝内的代谢转化减少，因此预期活体外测试系统中的代谢稳定性的改良可转变成活体内清除率(CL)的降低。根据药物动力学方程式CL/Foral＝剂量/AUC(Foral：口服生物利用度，AUC：曲线下面积)，预期活体内清除率降低可使依剂量校正的药物全身性暴露量(AUC)较高。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对渗透性的活体外Caco-2细胞层方法中呈现良好的渗透性，如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第26章及其中参考文献所述。对于口服药物而言，预期渗透性改良可转变成肠道中吸收较高分率的药物，从而使得依剂量校正的全身性暴露量(AUC)较高。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在活体外Caco-2或MDCK细胞层方法中呈现良好(即低)的流出比率(effluxratio，流出方向上的渗透率除以流入方向上的渗透率)，如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第26章及第27章以及其中参考文献所述。对于口服药物而言，预期流出比率的改良(即降低)可转变成肠道中吸收较高分率的药物，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式1化合物
【技术特征摘要】
2014.07.31 EP 14179288.71.式1化合物其中R1为苯基，其被CN取代且其被另一个取代基R1.1取代，R1.1选自-CH2OH，-CH(CH3)OH，-C(CH3)2OH，-SO2-CH2CH3，-SO2-CH3，-SO2-CH2CH2-OCH3，-SO2-CH2CH2-OH，-SO2-CH2CH2CH2-OH和-SO-CH2CH3，-SO-CH3，R2为苯基或吡啶基，各环被R2.1取代，R2.1选自CF3，CHF2，Br和Cl，R3选自H，CH3，-CO-NH-CH3，-CO-NH-CH2CH3，-CH2CH2-OH，-CH2CH2CH2-OH和-CH2-氧杂环丁烷，或其药学上可接受的盐，条件是式1化合物不是选自以下的化合物：2.权利要求1的式1化合物，其中R1为苯基，其被CN取代且其被另一个取代基R1.1取代，R1.1选自-CH2OH，-SO2-CH2CH2-OH，-SO2-CH2CH2CH2-OH，-SO2-CH2CH3，-SO-CH2CH3和-SO-CH3R2为苯基，其被R2.1取代，R2.1选自CF3和CHF2，R3选自H和CH3，或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2的式1化合物，其中R1为苯基，其被CN取代且其被另一个取代基R1.1取代，其中R1.1为-CH2OH，或其药学上可接受的盐。4.权利要求1的式1化合物，其选自化合物1.a至1.h或其药学上可接受的盐。5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中式1的构型是式1′或其药学上可接受的盐。6.权利要求5的式1’化合物，选自化合物1.a′至1.h′或其药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·奥斯特，R·安德斯科维茨，C·纳姆，H·赫氏，G·莫施霍伊泽，S·彼得斯，U·J·里斯，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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