罗苏伐他汀钙的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种罗苏伐他汀钙的药物组合物。具体而言，本发明专利技术涉及含有式(Ⅰ)的罗苏伐他汀钙的药物组合物以及它们的制造方法。

Pharmaceutical composition of rosuvastatin calcium

The present invention relates to a pharmaceutical composition of rosuvastatin calcium. Specifically, the present invention relates to pharmaceutical compositions of rosuvastatin calcium containing formula (I) and methods for their manufacture.

【技术实现步骤摘要】
罗苏伐他汀钙的药物组合物本申请是申请号为201280024199.0，申请日为2012年5月17日，专利技术名称为“罗苏伐他汀钙的药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及药物组合物，更具体地涉及一种含有双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(下文中式I的化合物，也称为罗苏伐他汀钙(rosuvastatincalcium)并且在下文中称为“药剂”)的药物组合物以及它们的制造方法。式Ⅰ。
技术介绍
该药剂在欧洲专利申请公布第0521471号和BioorganicandMedicinalChemistry,(1997),5(2),437-444中被揭示为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，并且可用于高胆固醇血症、高脂蛋白血症(hyperlipidproteinemia)和动脉粥样硬化的治疗。与该药剂相关的一个问题是它在某些条件下发生降解。这使得难以将其制成产品并且提供具有足够贮存期的药物组合物。所形成的主要降解产物是相应的(3R,5S)内酯(在下文中称为“内酯“)和氧化产物(在下文中称为“B2”)，其中与碳-碳双键相邻的羟基被氧化成酮官能度。因此，重要的是发现在延长时间段内保持稳定的药剂的药物组合物。也优选的是，这种组合物具有良好的流速从而有助于加工成用于口服的单位剂型(例如片剂)，并且当加工成用于口服给药的片剂时具有良好的崩解和溶出特性，所述片剂可以具有不同的剂量强度。我们的国际专利申请WOO1/54668描述了这种稳定的片剂。需要他汀类药物治疗的患者也可能需要针对其它心血管疾病的同时治疗。服用多种片剂的一种方便的替代是提供一种在单个片剂中的他汀类药物与另一仲常用心血管药物的联合治疗。制备这种联合片剂会是成问题的，因为例如这两种活性成分需要保持分离以避免彼此的相互作用，或者可能需要不同的条件(例如pH值或含水量)以便各自在片剂的保质期内保持稳定。为了在一系列可能的联合治疗药的制造中提供最大灵活性，有利的是开发出一种可以将他汀类药物包衣在含有其它活性成分的内核上的方法，例如通过将含有药剂的溶液喷雾到内核上使得任何溶剂的蒸发可在核上留下含药剂的包衣(喷雾包衣)。然而，为了实现稳固的且可重现的制造，他汀类药物(例如药剂)必须在延长的时间段内在包衣过程所使用的溶液(包衣溶液)中是稳定。上述药剂的不稳定性表明这将会非常难以实现。WO2007/103557描述了一种用含有活性成分的包衣材料对胶囊进行喷雾包衣的方法，并且似乎主要是旨在解决与喷雾包衣胶囊有关的难点(胶囊壳的尺寸、平滑度和溶解性)。
技术实现思路
我们已出人意料地发现，可将药剂喷雾包衣在片芯上的条件，该片芯可含有另一种活性成分，以及基于稳定性测试所得片剂将会在商业上可行的保质期内保持在降解产物(包括上述内酯和B2降解产物)的允许界限内。类似地，也可通过相同的方法把药剂喷雾包衣在微丸芯或颗粒芯上，然后可以将这些微丸或颗粒进一步制备成例如片剂。因此，应当理解的是“内芯”的引用可被理解成指片芯、微丸芯或颗粒芯。因此，在本专利技术的第一方面，提供一种包含被喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上的含罗苏伐他汀钙层的药物制剂，所述含罗苏伐他汀钙层以在大约1:8至2:1之间的比率包含罗苏伐他汀钙和第一包衣聚合物。在本文的上下文中“大约”应被理解成表示±0.1。在一个方面，将药剂喷雾到片芯上。在另一方面，将药剂喷雾到微丸芯上。在另一方面，将药剂喷雾到颗粒芯上。当把药剂喷雾到微丸芯或颗粒芯上时，可通过本领域已知的和/或本文中所描述的方法对经包衣的芯实施进一步加工以形成药品(例如胶囊或片剂)。在一个实施方式中，第一包衣聚合物包含羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素或HPMC)和聚乙二醇(PEG)。在另一个实施方式中，第一包衣聚合物包含聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)。适当地，第一包衣聚合物是作为OpadryYS-110925A或Opadry85F19250或等效物来提供。OpadryYS-110925A含有90.90w/w%的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)(型号2910，6cps)和9.10w/w%的聚乙二醇400(因此是HPMC/PEG混合物)。Opadry85F19250含有52.260%w/w的部分水解的聚乙烯醇、30.00w/w%的滑石、14.74w/w%的聚乙二醇3350和3.00w/w%的聚山梨醇酯80(因此是PVA/PEG混合物)。将理解的是，等效聚合物也以与上述两种聚合物相似的比率含有HPMC/PEG或者PVA/PEG成分。此外，HPC(羟丙基纤维素)可取代一部分的HPMC。另外，可以使用替代的增塑剂，例如三醋酸甘油酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、丙二醇、苯甲酸苄酯、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、氯丁醇、山梨糖醇、和/或二乙酸甘油酯。在一个方面，含罗苏伐他汀钙层还包含稳定剂，例如用于调节该层的pH值的化合物。在一个实施方式中，含罗苏伐他汀钙层的pH值是在5.6和11之间。在另一方面，该pH值是在6和8之间。这种稳定剂的例子包括氢氧化钠和乙酸钙。应当理解的是，这种pH值调节的目的是有助于控制降解产物的形成速率。在另一个实施方式中，可添加并非直接打算改变pH值的稳定剂。这种稳定剂的一个例子是抗氧化剂，例如BHA(丁基化羟基茴香醚)。其它可能的稳定剂包括药学上可接受的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化铝；药学上可接受的有机酸的钙盐，其中钙取代全部质子(例如乙酸钙、乳酸钙、琥珀酸钙、和富马酸钙)以及它们的镁或铝等效物；药学上了接受的无机硅酸镁、硅酸镁铝和硅酸铝；药学上可接受的含有钙、钾、钠、铝、镁或锂的无机阳离子盐，特别是可溶性盐。是上述镁盐或钙盐中的任一种盐的稳定剂是本专利技术的具体实施方式。应当控制片剂的含水量，并且将含罗苏伐他汀钙层充分干燥以实现此目的。在一个方面，片剂的含水量低于1.40w/w%。在另一方面，含水量低于1.2w/w%，例如低于1.0w/w%，例如低于0.8w/w%。应当理解的是，更高的含水量易于促进罗苏伐他汀钙的更快降解。在含有其它稳定剂(例如乙酸钙)的制剂中可容许有更高的含水量。在一个方面，不含如上文中所述稳定剂的制剂具有低于0.8w/w%的含水量。通过对10个片剂进行称重并且在烘箱中将这些片剂于50℃下在30和50%之间的相对湿度下加热24小时来测量含水量。将这些片剂加热大约24小时(不少于23.5小时)。在冷却到室温后，对这些片剂进行再次称重以计算含水量。应当理解的是，为了测定各包衣中的含水量，必须在施加各包衣材料之后实施上述方法。将含罗苏伐他汀钙层施涂在片芯、微丸芯或颗粒芯上。在一个方面，片芯、微丸芯或颗粒芯不含有活性成分。在另一方面，片芯、微丸芯或颗粒芯含有并非罗苏伐他汀钙的活性成分。在另一方面，片芯、微丸芯或颗粒芯还含有罗苏伐他汀钙。“活性成分”表示具有期望生物活性的成分。在一个方面，在用含罗苏伐他汀钙层进行喷雾包衣之前，用第二包衣聚合物的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于形成包含含罗苏伐他汀钙层的药物制剂的方法，所述方法包括将包含罗苏伐他汀钙、稳定剂和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上，其中所述稳定剂选自其中钙或镁代替所有质子的有机酸的药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2011.05.20 US 61/488222;2011.12.19 US 61/5771651.一种用于形成包含含罗苏伐他汀钙层的药物制剂的方法，所述方法包括将包含罗苏伐他汀钙、稳定剂和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在片芯、微丸芯或颗粒芯上，其中所述稳定剂选自其中钙或镁代替所有质子的有机酸的药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述稳定剂选自乙酸钙、乳酸钙、琥珀酸钙和延胡索酸钙。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述稳定剂是乙酸钙。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，包括：a)用第二包衣聚合物的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣；以及b)将包含罗苏伐他汀钙、稳定剂和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在经包衣的片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，包括：a)任选地，用第二包衣聚合物的亚包衣层对片芯、微丸芯或颗粒芯进行包衣；b)将包含罗苏伐他汀钙、稳定剂和第一包衣聚合物的水溶液喷雾包衣在(任选地包衣的)片芯、微丸芯或颗粒芯上，以提供含罗苏伐他汀钙层；以及c)用包含第三包衣聚合物的外包衣材料对含罗苏伐他汀钙层进行包衣。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述片芯、微丸芯或颗粒芯包含并非罗苏伐他汀钙的活性成分。7.如权利要求6所述的方法，其中所述芯含有并非选自以下成分中的任意一种或多种的活性成分：烟酸或烟酸类似物、贝特类、二甲双胍、CETP抑制剂和/或阿司匹林。8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述芯...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR克里克莫雷，SH科塔里，BJ米勒，Y彭，
申请(专利权)人：阿斯利康英国有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB