生物膜的治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗个体的生物膜相关的感染的肽或拟肽类，其中所述肽或拟肽类：a)带有净正电荷；b)长度为1‑6个氨基酸，或者是大小相当的拟肽类；以及c)性质上是两亲的，并且具有一个或多个亲脂基团，所述亲脂基团之一包含至少7个非氢的原子。

Treatment of biofilms

The invention relates to a related to biofilm treatment of individual infections or peptidomimetic peptide, wherein the peptide or peptidomimetic: a) with a net positive charge; b) a length of 1 6 amino acids, or is the size of the peptidomimetic; and C) on the properties of two pro, and has a one or more lipophilic groups, the lipophilic groups of containing at least 7 non hydrogen atoms.

【技术实现步骤摘要】
生物膜的治疗本专利技术涉及在医疗和环境中治疗生物膜相关的感染和抑制生物膜形成或除去生物膜的方法。特别是，本专利技术涉及溶解肽和拟肽类(peptidomimetics)在所述方法中的用途。通常，术语生物膜是由细胞外聚合物(本领域中又称为糖萼)的基质所围绕的微生物的集合或群落。这些细胞外聚合物通常为多糖，特别是由微生物自身所产生的多糖，但是它们还可以含有其他生物聚合物。生物膜通常附着于可以为惰性或活性的表面，但是据观察生物膜可以从互相附着或位于任何界面的微生物形成。这样的生长模式对于微生物具有保护性，并使得它们难以除去或根除。生物膜导致明显的经济、工业和医疗问题，例如感染、污染、污垢和腐败。生物膜群落中的微生物在细胞水平(表型)上表现出未由它们的浮游(自由浮动)等同物所共有的属性。认为这样的固着微生物与浮游的自由浮动细胞非常不同。还可以在群落水平上观察到其他差异，这归结于细胞外基质的作用。也许最明显的是经常观察到生物膜环境中的微生物不表现出相同的对抗微生物剂的易感性，例如抗生素、抗真菌剂和杀微生物剂以及宿主免疫防御或清除机制。认为这种抗性是由于细胞外基质和/或微生物自身的表型改变的屏障作用。还认为生物膜中的微生物可以更缓慢地生长，因而更缓慢地吸收抗微生物剂。生物膜的形成通常以自由浮动的微生物附着于表面开始。这些最早的定居者(colonist)最初通过微弱可逆的范德华力可以附着于表面。如果定居者没有立即从表面分离，则它们可以通过诸如菌毛的细胞粘附结构更永久地自身锚定。最早的定居者通常通过提供更多不同的粘附位点并开始建立将生物膜维持在一起的基质来促进其他细胞的到达。某些物种自身不能附着至表面，但是通常可以将它们自身锚定于基质或直接锚定于早期定居者。在这样的建群期间，细胞能够通过群体感应来联系。一旦开始建群，生物膜可以通过细胞分裂和募集来生长。生物膜形成的最终阶段已知为显现(development)，并且是建立生物膜的阶段，仅可以在形状和大小上发生改变。这种生物膜的显现允许细胞变得对抗生素更具抗性。“显现”阶段的生物膜可以称为“成熟”的生物膜。生物膜很容易在表面形成，并且在任何暴露于水的表面(任何“湿表面”)上建立的微生物菌落可以作为生物膜结构存在。而且，目前明显且日益得以证明的是，生物膜还可能在微生物感染的情况下形成，即在感染的宿主内或上。因此，生物膜形成也可能在“生理”表面发生，即在活的或生物表面上，或者在感染的宿主有机体(如人或非人类动物个体)的表面上或内部，例如在体内或体外或组织表面上。这样的身体组织上的生物膜形成(或感染)逐渐被认为促进各种感染性疾病，包括例如自体瓣膜心内膜炎(二尖瓣、主动脉、三尖瓣、肺动脉心脏瓣膜)、急性中耳炎(中耳)、慢性细菌性前列腺炎(前列腺)、囊性纤维化(肺)、肺炎(呼吸道)、牙周炎(支撑牙齿的组织，如牙龈、牙周膜、牙槽骨)。当移植了医疗器械(medicaldevice)时存在生物膜小生境，并且此类移植的(“内在”)器械上生物膜形成可以导致这样的位置处感染的临床问题，例如人工瓣膜心内膜炎和器械相关的感染，例如宫内节育器(intrauterinedevice)、隐形眼镜(contactlenses)、假体(如假关节)，以及导管插入位置处感染的临床问题，例如中央静脉导管或导尿管。此类生物膜感染相关的明显问题和风险是，微生物(或更具体地微菌落)可能从生物膜脱离或脱离并进入其他组织，特别地包括循环。这样的循环生物膜来源的微生物可以导致进一步的感染，并引起明显的临床问题，特别是当脱离的循环微生物可能具有母群落的所有抗性特征时。死亡或损伤(如坏死或发炎)的身体或组织表面特别容易受到生物膜感染。伤口容易受到感染，并且生物膜形成可以在短时间内未愈合的伤口中发生。伤口由于其对污染易感以及生物膜附着的基质和表面的可利用性而对于生物膜形成是理想的环境。问题在于伤口的感染经常延缓进一步愈合并因而使得伤口对生物膜形成和建立的感染易感。愈合延缓的慢性伤口代表与生物膜形成关系密切的位置。慢性伤口处于炎性状态，并且具有水平升高的促炎细胞因子。这些细胞因子的作用是产生聚集免疫细胞(嗜中性粒细胞和巨噬细胞)的区域。如果这种防御系统以任何方式延缓，则细菌或其他微生物有时间附着至表面并进入生物膜生长模式。慢性和急性伤口都可以是生物膜感染的位置的证据日益增加，以及伤口特别是慢性伤口中存在各种微生物群落或群体包括慢性伤口中的厌氧细菌的证据。慢性伤口感染与其他生物膜感染共有两个重要特征：未被宿主免疫系统清除的持续感染，甚至在具有健康的先天和适应性免疫反应的个体中；以及对全身和局部抗微生物剂具有抗性。因此，基于生物膜的感染非常难以治疗并且生物膜污染难以根除。慢性伤口在全世界是主要的健康问题，并且代表了临床资源相当的消耗。三种基本的慢性伤口类型是糖尿病足部溃疡、下肢静脉溃疡和压疮，尽管包括手术伤口在内的其他伤口可能变为慢性的。此类伤口的护理耗费大量的资源和患者资金，因此有效的抗生物膜治疗或者实际上有助于或促进生物膜治疗并因此加速或促进伤口愈合的任何治疗，会具有非常重要的影响。更具体而言，生物膜在金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)所引起的严重感染的发病机理中起到关键作用，所述葡萄球菌经常涉及慢性伤口感染和医疗器械相关的感染。生物膜中生长的细菌比它们的浮游对应部分对抗微生物剂更有抗性。浮游细菌的易感性测试未能预期器械相关的感染对抗微生物剂的体内抗性。因此，亟需这样的试剂，其是活性抗微生物剂，并且能够发挥它们抗作为生物膜存在的微生物的作用。由对常规抗生素具有抗性的细菌分离物所引起的数量渐增的感染使得寻找新抗生素非常强烈。阳离子抗微生物肽(CAP)广泛分布于自然界并作为先天免疫的一部分发挥重要作用。通常，CAP是相当大的分子，其带有净正电荷并含有约50％的疏水残基。它们的作用模式涉及结合微生物膜上带负电的结构分子。一旦结合，CAP形成增加细胞膜通透性的孔，并最终导致细胞溶解。还存在其他抗微生物机制的证据，例如与细胞内靶标相互作用和激活自溶酶。CAP具有广谱抗微生物活性并且难以形成抗性。CAP的修饰使得开发了非常短的合成抗微生物拟肽类，称为SAMP(Haugetal.[2008]J.Med.Chem.51,4306-4314)。SAMP模拟CAP的效果，但是可以具有改善的药物动力学性质。Beckloffetal.在AntimicrobialAgentsandChemotherapy[2007]p41254132中描述了小分子即苯撑乙炔作为抗生物膜的活性物的用途，但是该分子结构上与本专利技术所用的基于肽的分子差异很大。本专利技术人发现，某些CAP类型的分子和SAMP具有抗生物膜剂的独特活性。因此，在一方面，本专利技术提供了用于治疗生物膜相关的感染的肽或拟肽类，其：a)带有净正电荷；b)长度为1-6，优选至少1或2且高达4、5或6，如2-5或2-6个氨基酸，或者大小相当的拟肽类；以及c)性质上是两亲的，并且具有一个或多个亲脂基团，所述亲脂基团之一包含至少7个非氢的原子。“生物膜”表示微生物的固着群落，其特征在于细胞附着至基质或界面或者互相附着，细胞包埋在细胞外聚合物的基质中(更具体地，它们本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体支持物，其具有可能暴露于微生物污染的表面，并具有共价连接至其的溶解肽，其中所述肽a)带有至少正2的净电荷；b)长度为3个或4个氨基酸；以及c)性质上是两亲的，并且具有一个或多个亲脂基团，所述亲脂基团之一包含至少7个非氢的原子且包含芳环状基团，并且其中(i)如果所述肽的长度为3个氨基酸，则所述肽含有赖氨酸和/或精氨酸两个阳离子氨基酸，以及具有亲脂R基团的1个氨基酸，所述R基团具有14‑27个非氢的原子，且含有可稠合或连接的两个或更多个环状基团；以及(ii)如果所述肽的长度为4个氨基酸，则所述肽含有赖氨酸和/或精氨酸两个阳离子氨基酸，以及两个亲脂氨基酸，所述亲脂氨基酸之一具有包含至少7个非氢的原子的亲脂R基团，其中如果所述亲脂R基团包含7个或8个非氢的原子，则所述肽包含至少6个非氢的原子的另一亲脂基团。

【技术特征摘要】
2008.10.02 GB 0818074.71.固体支持物，其具有可能暴露于微生物污染的表面，并具有共价连接至其的溶解肽，其中所述肽a)带有至少正2的净电荷；b)长度为3个或4个氨基酸；以及c)性质上是两亲的，并且具有一个或多个亲脂基团，所述亲脂基团之一包含至少7个非氢的原子且包含芳环状基团，并且其中(i)如果所述肽的长度为3个氨基酸，则所述肽含有赖氨酸和/或精氨酸两个阳离子氨基酸，以及具有亲脂R基团的1个氨基酸，所述R基团具有14-27个非氢的原子，且含有可稠合或连接的两个或更多个环状基团；以及(ii)如果所述肽的长度为4个氨基酸，则所述肽含有赖氨酸和/或精氨酸两个阳离子氨基酸，以及两个亲脂氨基酸，所述亲脂氨基酸之一具有包含至少7个非氢的原子的亲脂R基团，其中如果所述亲脂R基团包含7个或8个非氢的原子，则所述肽包含至少6个非氢的原子的另一亲脂基团。2.如权利要求1所述的固体支持物，其中所述肽如权利要求1(i)部分所述，并且其中所述具有亲脂R基团的氨基酸为三丁基色氨酸(Tbt)或者二苯基丙氨酸衍生物或联苯基丙氨酸衍生物。3.如权利要求1所述的固体支持物，其中所述肽如权利要求1(ii)部分所述，并且其中所述亲脂氨基酸选自苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、三丁基色氨酸(Tbt)、二苯基丙氨酸衍生物和联苯丙氨酸衍生物。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：文哲·斯坦森，弗雷德里克·艾伦·里森，斯蒂格·欧洛夫·马格努斯·英格威斯特，特隆德·弗莱戈斯塔德，欧斯汀·瑞克德尔，约翰·希谷尔德·斯万德森，
申请(专利权)人：莱特克斯生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威,NO