本发明专利技术公开了一种抗多重耐药菌的化合物YT‑011及其制备方法。本发明专利技术对开展基于病原机制的抗耐药菌药物发现有重要的支撑作用，以结构修饰微生物来源的活性母核获得新结构的抗菌活性物质作为共性关键技术，为创新药物的发现提供了可行的解决方案，具备结构多样性特征的微生物来源的生理活性物质拓宽了创新药物的发现途径，并丰富了研发思路。
An anti multi drug resistant bacteria YT 011 compounds and preparation method thereof
The invention discloses an anti multi drug resistant bacteria YT 011 compounds and preparation method thereof. The present invention has an important role in the pathogenic mechanism of drug-resistance bacteria based drug discovery, with active parent structure modification of microbial origin for new antibacterial substances nuclear structure as a common key technologies, provides a feasible solution for the innovative drug discovery, physiological active substances of microbial origin have the characteristics of structural diversity to broaden the way of discovering new drugs, and enrich the research ideas.
【技术实现步骤摘要】
一种抗多重耐药菌的化合物YT-011及其制备方法
本专利技术属于抗生素领域，具体涉及一种抗多重耐药菌的化合物YT-011及其制备方法。
技术介绍
达巴万星(Dalbavancin)中间体A40926是1984年科学家在培养分离来自土壤的马杜拉放线菌属菌种(Actinomadura)时发现的一种糖肽类物质。2003年将A40926的产生菌归类于野野村氏菌属放线菌ATCC39727(Nonomuraea.spATCC39727)。目前耐药菌感染的情况日趋严重,虽然世界卫生组织(WHO)及各国政府通过多种措施强化对抗生素的合理使用，以减缓耐药菌感染的进一步发展；但对于感染疾病的患者而言，要从根本解决耐药菌感染问题,就必须不断开发抗耐药菌的药物新品种。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题为：如何提供一种新的具有多重耐药菌的半合成糖肽类抗生素药物。本专利技术的技术方案为：一种抗多重耐药菌的化合物YT-011，结构式如下：一种抗多重耐药菌的化合物YT-011的制备方法，包括如下步骤：(1)将A40926通过生物转化得到去酰化的A40926；(2)将去酰化的A40926先通过酸催化的甲酯化反应保护糖基团上的酸，再与3-二甲氨基丙胺反应得到中间体；(3)将氯联苯苄溴与中间体反应，引入修饰基团，再通过与碱作用脱去甲酯保护剂得到YT-011。进一步地，步骤(1)的具体方法为：在28℃，有氧条件下培养A.teichomyceticusATCC31121，待培养基中葡萄糖耗尽，将A40926加入至培养基中培养一段时间后，即可得到去酰化的A40926粗品，用1N氢氧化钠调节pH至11，过滤，滤液浓缩至200g/L，升温至60℃，加1.5BV的丙酮/异丙醇＝5/1的混合溶剂，降至室温，析出固体，过滤，干燥得到去酰化的A40926。进一步地，步骤(2)的具体方法为：搅拌下在甲醇中加入去酰化的浓度为1g/10ml的A40926，降温至0±5℃，滴加浓度为0.3ml/g的浓硫酸，滴加完后在0±5℃反应24h后加入1BV的水，再加三乙胺调节pH至6-7，过滤，干燥得到固体，再将干燥后固体溶解于浓度为1g/10ml的二甲基亚砜，加入1.5eq的PyBOP及1.2eq的3-二甲氨基丙胺，室温反应4h，用1N盐酸调节pH至6-7，过滤，干燥得到中间体。进一步地，步骤(3)的具体方法为：搅拌下在二甲基亚砜中加入浓度为1g/10ml的中间体，加入1.5eq的氯联苯苄溴，反应4h，将反应液加入到8BV的纯化水稀释，再用1N氢氧化钠调节pH至12，反应4h，用1N盐酸调节pH至6-7，过滤，固体用80％乙醇溶解，滴加丙酮，析出固体，过滤，干燥得到YT-011。本专利技术以天然活性成分为先导化合物进行结构修饰是寻找新药的重要途径，基于本单位在糖肽类抗菌药物方面的研究特色及优势，在替考拉宁、万古霉素、达巴凡星、奥利万星等糖肽类抗菌药物的药理、结构及工艺研究的基础上，通过对达巴凡星中的酰基链进行改进，发现了具有很强抗菌活性的新糖肽类结构的分子YT-011。新结构的抗菌活性分子YT-011及其关键技术的研究开发，对开展基于病原机制的抗耐药菌药物发现有重要的支撑作用，以结构修饰微生物来源的活性母核获得新结构的抗菌活性物质作为共性关键技术，为创新药物的发现提供了可行的解决方案，具备结构多样性特征的微生物来源的生理活性物质拓宽了创新药物的发现途径，并丰富了研发思路。有助于推动糖肽类结构的抗耐药菌创新药物的研究开发。体外药效研究结果显示：YT-011对于甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和金黄色葡萄球菌(MRSA),青霉素G耐药的肺炎链球菌(PNSP)以及万古霉素耐药的肠球菌(VER)都具有很好的的抑菌活性，且活性优于达巴凡星。采用革兰阳性菌感染ICR小鼠造成败血症动物模型进行体内药效研究，已完成的ED50动物保护试验结果值分别为:YT-011对MSSA、MRSA、VRE的的ED50:0.722mg/kg、0.193mg/kg、0.395mg/kg,万古霉素的ED50值分别为0.764mg/kg、0.374mg/kg、1.547mg/kg，说明YT-011对革兰阳性菌有很好的抗菌作用,尤其对耐药菌感染小鼠败血症模型保护作用明显优于万古霉素。因此YT-011具备理想的开发前景。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的合成线路简便，反应条件温和，可重复性好，能够大量制备临床用样品。具体实施方式实施例1步骤1：将A.teichomyceticusATCC31121斜面菌种挖块接种至培养基中(0.5％葡萄糖，0.4％麦芽抽提物，0.4％蛋白胨，0.1％酵母抽提物，1％黄豆粉，0.25％NaCl，0.5％CaCO3，30mL/250mL装量)，28℃，220rpm培养约48h，取微生物培养液检测葡萄糖含量，当葡萄糖含量降至0.001％以下时，向微生物培养液中加入2gA40926，使其在培养液中浓度为200μg/mL。继续培养，定期取样检测去酰化的A40926含量，去酰化完成后，用1N氢氧化钠调节pH至11，过滤，滤液浓缩至8ml，升温至60℃，加12ml的丙酮/异丙醇＝5/1的混合溶剂，降至室温，析出固体，过滤，干燥得到去酰化的1.1gA40926。NMR(D2O,δ):2.91～2.93(1H,m),3.17～3.25(4H,m),3.30～3.53(4H,m),3.63～3.79(4H,m),3.90～3.93(1H,m),4.54～4.55(1H,m),4.86～4.87(1H,m),4.90～4.91(1H,m),4.99～5.20(2H,m),5.76～5.84(5H,m),6.02～6.04(1H,m),6.41～6.44(2H,m),6.59(1H,s),6.66(1H,s),6.77～6.79(3H,m),6.88～6.89(1H,d),6.99(1H,s),7.01～7.02(2H,m),7.21～7.25(3H,m),7.34～7.35(2H,m),7.62(1H,s)APCI-MASS:m/z＝1548(M+1)+步骤2：在25ml反应瓶中加入10ml甲醇，搅拌下加入1g去酰化的A40926，打开外浴，调节内温在0±5℃，开始滴加0.3ml浓硫酸，滴加完后，保持内温在0±5℃反应24h，加入10ml纯化水，再用三乙胺调节pH至6-7，过滤，干燥得到0.8g固体，再将0.8g固体溶解于8ml二甲基亚砜中，加入0.4gPyBOP及0.07g3-二甲氨基丙胺，室温反应4h，用1N盐酸调节pH至6-7，过滤，干燥得到中间体0.61g；NMR(D2O,δ):1.70～1.72(2H,m),2.26(6H,S),2.46～2.47(2H,t),2.90～2.91(1H,m),3.16～3.26(6H,m),3.31～3.54(4H,m),3.65～3.80(4H,m),3.91～3.94(1H,m),4.53～4.54(1H,m),4.86～4.87(1H,m),4.91～4.92(1H,m),5.02～5.20(2H,m),5.75～5.79(5H,m),6.03～6.04(1H,m),6.40～6.43(2H,m),6.57(1H,s),6本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗多重耐药菌的化合物YT‑011，结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种抗多重耐药菌的化合物YT-011，结构式如下：2.根据权利要求1所述的一种抗多重耐药菌的化合物YT-011的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将A40926通过生物转化得到去酰化的A40926；(2)将去酰化的A40926先通过酸催化的甲酯化反应保护糖基团上的酸，再与3-二甲氨基丙胺反应得到中间体；(3)将氯联苯苄溴与中间体反应，引入修饰基团，再通过与碱作用脱去甲酯保护剂得到YT-011。3.根据权利要求2所述的一种抗多重耐药菌的化合物YT-011的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体方法为：在28℃，有氧条件下培养A.teichomyceticusATCC31121，待培养基中葡萄糖耗尽，将A40926加入至培养基中培养一段时间后，即可得到去酰化的A40926粗品，用1N氢氧化钠调节pH至11，过滤，滤液浓缩至200g/L，升温至60℃，加1.5BV的丙酮/异丙醇＝5/1的混合溶剂，降至室温，析出固体，过滤，干燥得到去酰化的A40926。...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱辉，王元桦，田敏，邓涛，范雪涛，张翠英，易欣，曹艳茹，严华聪，
申请(专利权)人：成都雅途生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。