The invention discloses a method for synthesizing oseltamivir, starting from the compound 1,3- and compound -3- butadienyl amyl ether 3- nitro - ethyl acrylate, after the Diels-Alder reaction in the presence of copper catalyst and PhI=NNs in acetonitrile at room temperature in one pot preparation obtained heterocyclic propane compounds, the molar ratio of 1,3- butadienyl amyl ether, -3- 3- nitro - ethyl acrylate and a copper catalyst for 1.1:1:0.025-0.1; and then the aziridine ring opening, nitro and p-nitrophenyl sulfonyl removal, acetylation and hydrogenation of 4 step reaction, the final synthesis of anti bird flu drug oseltamivir. This method is relatively short, the reagent of cheap, simple operation, high total yield reached 40%, is a simple and efficient method for the synthesis of oseltamivir.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成领域,具体涉及一种奥司他韦的合成方法。
技术介绍
奥司他韦的分子式为C16H28N2O4,化学名为:(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烯-1-羧酸乙酯,结构式如下:奥司他韦是一种环己烯结构的神经氨酸酶抑制剂,1996年首次被合成,主要经过罗氏公司开发1999年在瑞士上市,2002年获准在中国推出,很快成了世界卫生组织和我国防控禽流感的治疗用药和国家战略储备药物。到目前为止,奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐,也称达菲)是公认的抗禽流感最为有效的药物,因此,它的合成非常重要。美国Gilead公司和瑞士Roche公司联合研发的合成路线以莽草酸为原料,其合成路线如下:即先从莽草酸出发,经过酯化、缩酮保护、甲磺酰化、缩酮交换、选择性还原,分子内成环生成环氧中间体,再从环氧中间体经叠氮开环、氨基乙酰化和叠氮还原得到奥司他韦。含氮的药物一般容易氧化,常常用酸成盐增加其稳定性,所以,奥司他韦与磷酸成盐就得到了磷酸奥司他韦也就是达菲,对奥司他韦而言需要11步化学反应,总收率为20%。该方法的优点是操作相对简单,已经实现工业化;缺点是原料莽草酸是从中国及东南亚地区产的中药-八角中提取出来的,因为八角的来源有限,所以造成奥司他韦的产能有限,无法满足大规模需求。尽管Roche公司后来对该合成路线进行了许多改进,但是总收率仍然无法显著提高,所以,发展新的、高效的奥司他韦效合成方法迫在眉睫 ...
【技术保护点】
1.一种奥司他韦的合成方法,其特征在于包括如下步骤:(1)将结构式Ⅰ所示化合物和将结构式Ⅱ所示化合物加热进行狄尔斯-阿尔德反应,狄尔斯-阿尔德反应温度为50℃-90℃,接着加入铜催化剂和PhI=NNs,在乙腈中室温反应制备得到结构式Ⅲ所示化合物;所用结构式Ⅰ所示化合物、结构式Ⅱ所示化合物和铜催化剂的摩尔比为1.1:1:0.025-0.1;(2)将结构式Ⅲ所示化合物在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与氯化铵和叠氮化钠室温反应制备得到结构式Ⅳ所示化合物;叠氮化钠在冰浴下加入;(3)将结构式Ⅳ所示化合物溶解在乙腈中,先后加入碱、苯硫酚,加热到40℃-80℃反应得到结构式Ⅴ所示化合物;(4)将结构式Ⅴ所示化合物用乙酸乙酯溶解,加入醋酸酐和三乙胺,室温反应得到结构式Ⅵ所示化合物;(5)将结构式Ⅵ所示化合物用无水乙醇溶解,加入Lindlar催化剂,在氢气氛下反应过夜得到奥司他韦;其中,NO2为硝基,Ac为乙酰基,Et为乙基,Ns为对硝基苯磺酰基,N3为叠氮基。
【技术特征摘要】
1.一种奥司他韦的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将结构式Ⅰ所示化合物和将结构式Ⅱ所示化合物加热进行狄尔斯-阿尔德反应,狄
尔斯-阿尔德反应温度为50℃-90℃,接着加入铜催化剂和PhI=NNs,在乙腈中室温反应制备
得到结构式Ⅲ所示化合物;所用结构式Ⅰ所示化合物、结构式Ⅱ所示化合物和铜催化剂的摩
尔比为1.1:1:0.025-0.1;
(2)将结构式Ⅲ所示化合物在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与氯化铵和叠氮化钠室温反应制
备得到结构式Ⅳ所示化合物;叠氮化钠在冰浴下加入;
(3)将结构式Ⅳ所示化合物溶解在乙腈中,先后加入碱、苯硫酚,加热到40℃-80℃反
应得到结构式Ⅴ所示化合物;
(4)将结构式Ⅴ所示化合物用乙酸乙酯溶解,加入醋酸酐和三乙胺,...
【专利技术属性】
技术研发人员:朱钢国,杜思全,章洁妮,程存归,
申请(专利权)人:浙江师范大学,
类型:发明
国别省市:浙江;33
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