整料体制造技术

本发明专利技术涉及整料体、其用途及其制备方法。本发明专利技术的某些实施方案涉及整料体用于制备放射性物质(例如，放射性药物)作为微流体流动系统的部分的用途和制备这种整料体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整料体专利
本专利技术涉及整料体、其用途及其制备方法。本专利技术的某些实施方案涉及整料体用于制备放射性物质(例如，放射性药物)作为微流体流动系统的部分的用途和制备这种整料体的方法。专利技术背景正电子发射断层摄影(PET)是用于研究和可视化可提供关于代谢和疾病(例如癌症)的重要信息的人生理分子和细胞过程的强有力的分子成像技术(Phelps,2000;PNAS,1;97(16):9226-33;Woodetal.,2007,Science,318,1108-1113)。除了诊断应用外，在药物发现中使用分子成像技术允许快速评价小分子和蛋白质二者的组织靶向能力、生物分布和药物动力学。适用于结合进入组织结构的最普遍的正电子发射放射性同位素为氟-18(18F)、碳-11(11C)、氮-13(13N)和氧-15(15O)(P.W.Miller,J.Chem.Technol.Biotechnol.,2009,84,309-315)。可用相关方法结合其它卤化物同位素，例如75Br、76Br和124I。使用为了体内稳定性需要适合螯合剂的金属离子也有进步，例如发生器产生的68Ga和较长寿命的64Cu(t1/2=12.7h)(Mewis和Archibald,2010;Coord.Chem.Rev.,254,1686-1712;Silversidesetal.,2011,DaltonTrans.,40,6289-6297)。由于适合的半衰期(109.8min)允许足够时间用于多步合成标记反应和使多个剂量相隔数小时输送到多个场所，且低正电子能量产生高分辨图像，18F已成为用于PET成像的最广泛使用和普遍可得到的放射性同位素。目前，2-[18F]氟-2-去氧-D-葡萄糖([18F]FDG)是用于PET研究最常使用的放射性药物。68Ga是在68Ge/68Ga发生器或回旋加速器中产生的另一种常用PET放射性同位素。作为体内铁模拟，镓定位到其中铁(III)受操控的身体并与身体内的很多过程相互作用。镓基放射性药物一般作为68Ga标记肽给药，由Ga3+离子结合到双官能螯合剂产生。反应正常在温和水性条件下是快速的，并生成具有足够体内动力学稳定性的络合物，以允许经数小时成像。快速靶定位和血液清除率使68Ga成为很多扫描方案中选择的放射性示踪剂。过去，PET示踪剂大批量在中央回旋加速器或衰变发生器设备中产生，然后作为多剂量输送到成像场所，通常是医院，以在预安排PET会诊期间给予多个患者。然而，最近技术进步意味单独成像场所能够现场具有微型PET回旋加速器，从而允许产生小体积放射性同位素(例如，18F)用于按需合成单剂量放射性示踪剂(即，“按需剂量”)。目前，BG-75BiomarkerGenerator生物标记发生器微型回旋加速器可从AdvancedBiomarkerTechnologies(ABT)得到。在一个供选方案中，放射性同位素在中央设备制备，但输送到成像场所用于放射性示踪剂产生和分析。用放射性物质作为放射性药物包括将放射性药物组合物对患者给药。这要求给药不含潜在有害的原料或可能由于生产过程存在的副产物。放射性药物经常通过注射给药，但这进一步要求剂量无菌，在生理pH，且不含颗粒物质。考虑到这一点，必须通过至少对其样品进行严格质量控制(QC)检验分析药物组合物。特定放射性药物所需的检验列于不同药典专论中，这些专论详述要使用的技术/仪器和允许剂量中存在的不同分子的限度。不同药典可用于不同地理区域，这些包括欧洲药典(EP)(8thEdition,EDQMCouncilofEurope,Strasbourg,2013)、英国药典(BP)(2012,TSO,Norwich,2012)、世界卫生组织(WHO)公布的国际药典(Ph.Int.)(4thEdition,PharmacopoeiaInternationalisEditoQuarta-thirdsupplement,Geneva,2013)、美国药典(USP)(37thEdition)和国家处方集(32ndEdition)(USP-NF)和美国食品药物管理局(FDA)公布的化学、生产和控制(CMC)指导(SilverSpring2011)。在所有这些方案中，操控很少的量对于放射性药物生产和分析是必要的，例如，在纳升或微升规模。这种纳升至微升规模通常是给予有效转移和合成过程的最好方法。对于放射性药物制备，微反应器的极高面积/体积比和小尺寸与流动化学结合有相当大潜力在较高产率、较短反应时间、减少消耗和较低环境影响方面有利于这种化学作用。进行快速和高产率放射性标记反应的微型化方法的有效性已在几个开创性工作中证明。然而，这种工作富有挑战性，因为它在极低浓度进行，通常有可与反应剂相比水平的污染物和/或杂质(Li和Conti,2010,Adv.Drug.Deliv.Rev;Aug30;62(11):1031-51)。因此，从样品分离放射性物质，无论是浓缩分离，纯化分离，合成目的分离，还是分析分离，都是关键过程步骤，由此，任何边际收益或损失都将对总过程产率和效率具有显著影响。在本领域不断需要关于合成和/或分析方法的改良制备方法。已知在制备和分析液相色谱中使用整体柱(参见例如美国专利申请US2008/0093300)。与包含填充颗粒的传统高效液相色谱(HPLC)柱相比，整体柱通常包括包含一起形成通道网络的开孔的单一固体结构作为固定相。整体柱已用于HPLC，也已用于流通微流体装置，用于浓缩、溶剂交换和[18F]氟化物活化。WO2013/188446A1公开在流通微流体芯片上用聚合物基整料体交换和活化[18F]氟化物的方法，具体地讲，在(氯甲基苯乙烯-二乙烯基苯)共聚物整料体结构上。在Ismailetal.(RSCAdv.,2014,4,25348-25356)中类似公开用于浓缩、溶剂交换和活化[18F]氟化物的流通微流体芯片内的聚合物基整料体[聚苯乙烯-咪唑鎓(PS-Im+Cl-)整料体]。如果可用无机整料体而不是聚合物整料体进行放射性物质微流体操控，则是有利的。无机整料体，例如二氧化硅整料体，具有良好的耐溶剂性和高机械稳定性。也相信，与聚合物整料体和颗粒色谱系统比较，使用无机整料体较小可能造成放射性物质被制造材料污染。颗粒色谱系统通常由于压力积累(背压)有渗漏或堵塞问题，相信这些问题可部分或完全通过使用无机整料体而缓解。专利技术人也已成功地克服利用无机整料体制造微流体系统期间面对的一些技术挑战。例如，由于收缩和热粘合可导致对整料体的损坏，例如破裂，很难用溶胶-凝胶方法在微流体通道内制备二氧化硅基整料体。用于基本无渗漏的流动系统的二氧化硅整料体以前已制备，并在可去除模中凝固，一旦凝固，就从模移出整料体，然后包入热收缩Teflon管中(Fletcheretal.,JPorousMater.,2011,18,501-508)。已意外且令人惊讶地发现，在制备放射性物质(例如，放射性药物)中用色谱无机整料体作为微流体装置的部分得到较高产出和/或更有效制造过程。专利技术人也已成功地使无机色谱整料体并入微流体流动系统。由于微流体装置的微型化规模，在微流体流动系统中包含和使用整料体提出很多技术挑战，专利技术人已克服这些挑战。具体地讲本文档来自技高网...

【技术保护点】
色谱整料体用于从样品分离分析物的用途，其中所述样品包含放射性物质，且其中所述整料体为无机整料体，并且为微流体流动系统的部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.23 GB 1418893.21.色谱整料体用于从样品分离分析物的用途，其中所述样品包含放射性物质，且其中所述整料体为无机整料体，并且为微流体流动系统的部分。2.权利要求1的用途，其中所述整料体包括选自硅基组合物、铝基组合物和钛基组合物的组合物，且其中各组合物任选经化学官能化。3.权利要求2的用途，其中所述组合物选自二氧化硅基组合物、氧化铝基组合物和二氧化钛基组合物，其中各组合物任选经化学官能化。4.权利要求2的用途，其中所述整料体包括选自二氧化硅、硅酰亚胺基氮化物、硅酰亚胺和氮化硅的硅基组合物，其中各组合物任选经化学官能化。5.前述权利要求中任一项的用途，其中所述整料体包括二氧化硅或化学官能化二氧化硅。6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述整料体为阳离子交换整料体，例如，整料体包括用丙基磺酸基改性的二氧化硅。7.前述权利要求中任一项的用途，其中所述整料体为阴离子交换整料体，例如，整料体包括用季铵改性的二氧化硅。8.前述权利要求中任一项的用途，其中所述整料体为反相整料体，例如，整料体包括用十八烷基碳基改性的二氧化硅。9.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为放射性同位素或其阳离子或阴离子。10.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为放射性同位素或其阳离子或阴离子，所述样品为从回旋加速器或衰变发生器产生的放射性溶液。11.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为放射性同位素[18F]氟化物。12.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为放射性同位素68Ga或其阳离子(例如，68Ga3+)。13.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述分析物为放射性药物前体或其受保护形式(例如，乙酰化[18F]FDG)，所述样品为反应混合物。14.权利要求1至8中任一项的用途，其中所述分析物为放射性药物。15.权利要求14的用途，其中所述分析物为选自以下的放射性示踪剂：18F-FLT([18F]氟胸苷)、18F-FDDNP(2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]2-萘基}乙叉基)丙二腈)、18F-FHBG(9-[4-[18F]氟-3-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤或[18F]喷昔洛韦)、18F-FESP([18F]氟乙基螺哌隆)、18F-p-MPPF(4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(N-2-吡啶基)-p-[18F]氟苯甲酰氨基]乙基哌嗪)、18F-FDG(2-[18F]氟-2-去氧-D-葡萄糖)、18F-FMISO([18F]氟米索硝唑)和18F-氟化钠。16.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为杂质，所述样品为放射性示踪剂的溶液。17.前述权利要求中任一项的用途，其中所述分析物为选自18F和内毒素的杂质，所述整料体为正相整料体(例如，包含氧化铝或二氧化硅)，或者任选其中分析物为选自K222、FDM和ClDG的杂质，整料体为反相整料体。18.前述权利要求中任一项的用途，其中分析物为选自乙酰化[18F]FDG、乙酰化[18F]FDM、甘露糖三氟甲磺酸酯和K222的杂质，且整料体为反相整料体(例如，包括用十八烷基碳改性...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ阿希巴尔德，何平，SJ哈斯韦尔，N帕姆，NJ布朗，MD塔恩，R亚历山大，MMN埃斯法哈尼，
申请(专利权)人：赫尔大学，
类型：发明
国别省市：英国,GB