(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法技术

本发明专利技术公开了(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法，具体步骤是：将(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐粗品加入乙醇和乙腈组成的混合溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌冷却析晶，过滤干燥即得精制品。本发明专利技术显著提高产品的液相纯度和有效成分含量，使精制品纯度达到99.85％以上，单杂均小于0.1％。本发明专利技术也便于产品的规模化生产，操作方便，成本较低。

【技术实现步骤摘要】
(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法
本专利技术涉及一种精制方法，具体涉及一种(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法。属于医药

技术介绍
日本上市的Glanatec滴眼液，其有效成分为(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐水合物，用于治疗高眼压和青光眼(其他青光眼治疗药治疗效果不理想或者无法使用的情况下使用本品)。不带结晶水的(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐可作为脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑水肿等脑血管障碍的预防和治疗剂，特别是作为脑卒中等脑血管痉挛疾病的抑制剂是有用的，该化合物结构式如下：目前制备(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐化合物的主要步骤如下：按照该制备方法得到的盐酸盐产品中含有一些极性较大的杂质，这些杂质影响该产品的质量及使用此盐酸盐所制得的水合物的质量，因此需要对(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐进行精制以得到高纯度的产品。目前(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法主要有两种：方法一：专利CN103068818B将得到的盐酸盐固体在冰水冷却下分批加入3.6w.t.％的氢氧化钠溶液中，用甲苯提取，20w.t.％氯化钠溶液清洗合并的有机相，蒸馏除去溶剂得到黄色无定形目的物。按照此方法得到的目的物是一个纯度较高的碱基，若要得到想要的盐酸盐还需要在此基础上将碱基酸化成盐，此方法过程繁琐，操作麻烦。方法二：专利申请WO9920620A将得到的盐酸盐粗品用氯仿：甲醇＝10：1(体积比)进行柱层析来精制，此方法得到的精制品纯度98.2％，收率只有58.6％，而且不适合大规模化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法，具体步骤是：将(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐粗品加入乙醇和乙腈组成的混合溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌冷却析晶，过滤干燥即得精制品；其中，粗品与乙醇、乙腈的质量体积比为1g：5～5.2mL：1～1.1mL，所述盐酸盐化合物的结构式如下：优选的，搅拌析晶时间为2～3小时。优选的，所述干燥为35～40℃减压干燥。所述粗品的制备方法是：在氩气流下，向4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液(以下缩写为4N氯化氢/乙酸乙酯)中，在冰水冷却下，滴加在乙酸乙酯中溶解的(s)-叔丁基4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯，冰水冷却条件下搅拌反应，反应结束后过滤干燥即得；其中，氯化氢的乙酸乙酯溶液与(s)-叔丁基4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯的质量比为10.4～10.5：1。优选的，粗品制备过程中的搅拌反应时间为2小时。优选的，粗品制备过程中的干燥为35～40℃减压干燥。申请人按照专利CN103068818B记载的方法制备得到盐酸盐粗品，经液相检测后发现，产品主峰出现在15分钟左右，在3分钟左右至5分钟之间存在一些大于0.1％的杂质很难除去，使用二氯甲烷等极性小的溶剂很难精制除去这些杂质，原因可能是这些杂质极性较大。因此考虑使用极性较大的溶剂来进行精制。综合以上考虑使用乙醇和乙腈的混合溶剂，期望能有效降低或除去这些杂质，以提高产品的纯度。申请人进行了一系列试验尝试(结果见表1)：(1)将粗品分别于乙醇、乙腈、乙酸乙酯等溶剂室温下搅拌，产品中的杂质几乎无明显的降低。(2)将粗品于上述单一溶剂中分别加热搅拌，即使温度升至很高都不能使其溶解，不能实现理想的重结晶，但是从最后的精制效果可以得出以下结论：使用甲醇或乙醇溶剂精制能降低或除去3～5分钟之间的杂质，但是对于前面极性更大的杂质几乎无效果，由于甲醇属于第二类溶剂，申请人选择使用乙醇；使用乙腈溶剂精制能降低或除去3分钟及3分钟之前的杂质，但是对于后面的杂质无除杂效果，因为实验中乙腈用量比例较小容易控制，通过气相检测乙腈残留量在乙腈残留限度以下；使用乙酸乙酯，虽然乙酸乙酯与乙醇极性相差不大，但两者对本申请中杂质的纯化作用是完全不同的，乙酸乙酯对杂质几乎没有精制效果，由此可知，溶剂极性并不是精制除去杂质的唯一因素，杂质所处的体系环境带来了很多不确定因素，大大增加了精制溶剂选择的难度。(3)使用方法(2)中的单一溶剂均不能实现加热溶解，申请人考虑使用混合溶剂进行尝试，比如乙酸乙酯/乙腈、乙醇/乙酸乙酯/乙腈、乙醇/乙腈这三种情况。通过试验尝试发现：使用乙酸乙酯/乙腈混合溶剂室温搅拌及加热均不能使粗品溶解；使用乙醇/乙酸乙酯/乙腈混合溶剂加热能使产品溶解，冷却析晶所得到的产品杂质有所降低，但是还有单杂大于0.1％而且收率较低；使用乙醇/乙腈混合溶剂加热后能使产品很好的溶解，降温冷却析出的产品能有效的除去其中所含有的杂质，HPLC检测纯度99.85％以上，单杂均小于0.1％，光学纯度99.9％ee，而且收率高，精制效果很理想。表1.溶剂筛选过程精制溶剂加热溶解情况精制品纯度精制品收率精制效果乙醇微溶97.4％86.0％能降低3～5分钟处杂质乙腈微溶96.8％87.3％能降低3分钟之前杂质乙酸乙酯微溶95.6％89.5％几乎无变化乙酸乙酯/乙腈微溶97.6％82.4％能降低3分钟之前杂质乙醇/乙酸乙酯/乙腈全溶99.7％75.6％有提高，还有单杂大于0.1％乙醇/乙腈全溶99.9％96.2％单杂均小于0.1％当然，方法(3)中乙醇/乙腈混合溶剂进行精制的具体方法并非一蹴而就的，乙醇和乙腈不同的混合比例加热溶解情况并不相同，精制效果也不相同，乙醇/乙腈的体积比筛选过程见表2和表3。另外，经过筛选发现在溶剂回流时固体完全溶解，精制效果最好。表2.乙醇和乙腈体积比以及溶解温度筛选过程乙醇/乙腈体积比加热溶解情况精制品纯度精制品收率精制效果1：1部分溶解98.6％96.1％有4个单杂大于0.1％2：1部分溶解98.9％95.9％有3个单杂大于0.1％3：1大部分溶解99.2％95.6％有2个单杂大于0.1％4：1溶解99.6％95.8％有1个单杂大于0.1％5：1溶解99.8％96.2％单杂均小于0.1％6：1溶解99.7％95.3％有1个单杂大于0.1％由表2中可以看出，在乙醇/乙腈体积比为5：1时除杂效果最好，得到的精制品单杂均小于0.1％，而且收率也不错。表3.搅拌时间对收率的影响搅拌时间0.5小时1小时2小时3小时4小时收率90.4％93.6％95.5％96.2％95.0％由表3中可以看出，搅拌析晶2～3小时收率较好，延长析晶时间反而使收率开始降低，主要本文档来自技高网...

【技术保护点】
(s)‑4‑[(4‑氟代异喹啉‑5‑基)磺酰基]‑3‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法，其特征在于，具体步骤是：将(s)‑4‑[(4‑氟代异喹啉‑5‑基)磺酰基]‑3‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷盐酸盐粗品加入乙醇和乙腈组成的混合溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌冷却析晶，过滤干燥即得精制品；其中，粗品与乙醇、乙腈的质量体积比为1g：5～5.2mL：1～1.1mL，所述盐酸盐化合物的结构式如下：

【技术特征摘要】
1.(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐的精制方法，其特征在于，具体步骤是：将(s)-4-[(4-氟代异喹啉-5-基)磺酰基]-3-甲基-1,4-二氮杂环庚烷盐酸盐粗品加入乙醇和乙腈组成的混合溶剂中，加热回流至完全溶解，搅拌冷却析晶，过滤干燥即得精制品；其中，粗品与乙醇、乙腈的质量体积比为1g：5～5.2mL：1～1.1mL，所述盐酸盐化合物的结构式如下：2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，搅拌析晶时间为2～3小时。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述干燥为35～40℃减压干燥。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：于瑞同，毛成龙，姚松芝，
申请(专利权)人：山东诚创医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37