氟可拉定的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种氟可拉定的合成方法，该方法包括以2‑(4‑三氟甲基苯基)‑3,5,7‑三羟基‑4H‑苯并吡喃‑4‑酮为原料，制备得到淫羊藿素，本发明专利技术的优点在于在重排反应过程中采用镧系金属的路易斯酸作为催化剂，通过现有的化学合方法，获得的氟可拉定的杂质少，纯度可以达到98％，收率能够达到30％以上。

【技术实现步骤摘要】
氟可拉定的合成方法
本专利技术涉及一种氟可拉定的合成方法，属于化学合成领域。
技术介绍
氟可拉定是在阿可拉定的基础上经过结构优化得到的全新有效单体，其结构式如下式(A)所示：在2010年的《生物有机和药物化学杂志(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters20(2010))》5709-5712页中公开了名称为《7-O-芳基甲基高良姜精作为新的抗丙肝抑制剂支持物(7-O-Arylmethylgalanginasanovelscaffoldforanti-HCVagents)》的文章。该文章中给出了氟可拉定的前体化合物的制备反应路线，通过以下路线得到了化合物2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮。以下结构式中R1为三氟甲基(-CF3)，该反应路线如下：步骤1的反应条件为吡啶溶剂，室温；步骤2反应分为两个部分，第一部分为成环反应，第二部分为氢化反应，其中成环反应的试剂为K2CO3和四丁基溴化铵(Bu4NBr)，氢化反应的试剂为碳钯催化剂(Pd/C)，反应溶剂为体积比1：1的二氯甲烷和甲醇(CH2C12/MeOH)。在申请号为WO2013104263名称为“多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用”的专利申请文件的实施例1步骤4公开了氟可拉定的制备方法。该方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮为原料，将该化合物与碳酸铯溶于水中，在冰水浴条件下滴加异戊烯基溴。加完后，反应体系在室温下反应过夜，用盐酸调节pH值，然后用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后，粗产物用硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯/石油醚(1:25)为洗脱液，得到目标化合物氟可拉定。然而，本申请专利技术人在实践中发现，通过现有技术得到的氟可拉定产率低，副产物分离困难。此外，硅胶柱层析的操作在大规模工业化生产中导致效率低和成本过高。因此，需要在原有文献专利的基础上，做进一步的探索研究，以期得到适合大规模工业化的合成工艺来进行氟可拉定的生产。
技术实现思路
本专利技术的提供了氟可拉定的合成方法。该方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-4H-苯并吡喃-4-酮为起始原料，经过四步反应来制备氟可拉定。该方法包括以下步骤：A.以式I化合物为原料，进行3、7位酚羟基保护，得到式II化合物；B.将式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物；C.将式IV化合物进行重排反应，得到式V化合物；D.将式V化合物去保护，得到式A化合物，步骤C重排反应中使用的催化剂为镧系金属的路易斯酸催化剂。优选地，所述的式II化合物、式IV化合物和式V化合物的3位和7位酚羟基的保护基PG选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧乙基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、苄基、对甲氧苄基和三苯甲基中的一种或几种。最优选地，所述的式I化合物通过与选自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基氯甲烷、2-溴乙基乙醚、2-氯乙基乙醚、二氢吡喃、苄基溴甲基醚、苄基氯甲基醚、苄溴、对甲氧基苄溴、对甲氧基苄基氯和三苯甲基氯中的一种反应，得到式II化合物。优选地，式III化合物中的取代基X选自溴、氯、羟基、对甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基中的一种或几种。最优选地，所述的式III化合物选自异戊烯基溴、异戊烯基氯、异戊烯醇、对甲苯磺酸异戊烯醇酯和甲磺酸异戊烯醇酯中的一种或几种。优选地，在所述的步骤A中，反应溶剂选自醚类溶剂、卤代烷烃和酰胺溶剂中的一种或几种。最优选地，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷或氯仿；所述的酰胺溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。优选地，还向反应溶剂中加入缚酸剂。更优选地，所述的缚酸剂选自有机胺、碱性含氮芳香化合物、氢化物或者碳酸盐，所述的有机胺选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的碱性含氮芳香化合物选自吡啶或其衍生物；所述的氢化物为氢化钠；所述的碳酸盐为碳酸钾，反应温度为0-40℃。优选地，在所述的步骤B中，反应体系中含有碱和光延反应助剂中的一种与非质子极性溶剂，反应温度为-20-70℃。更优选地，所述的非质子极性溶剂选自醚类、芳香烃类、酮类、酰胺类溶剂和卤代烷烃溶剂中的一种或多种。最优选地，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷溶剂中的一种或几种；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯溶剂；所述的酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮溶剂中的一种或几种；所述的酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮溶剂中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或氯仿溶剂。优选地，所述的碱选自碱金属的碳酸盐、醇盐、氨盐、有机胺盐、氢氧化物、氢化物、烷基锂化物和含氮有机碱中的一种或几种。最优选地，所述的碱金属的碳酸盐选自碳酸钾或碳酸铯；碱金属的醇盐选自甲醇钠或叔丁醇钾；碱金属的氨盐选自氨基钠或氨基钾；碱金属的有机胺盐选自二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；碱金属的氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；碱金属的氢化物为氢化钠；烷基锂化物选自正丁基锂或苯基锂；所述的含氮有机碱为1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯。优选地，所述的光延反应助剂包括三苯基膦和三丁基膦中的一种与偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一种组成的混合试剂。优选地，还在步骤B中加入催化剂。更优选地，所述的催化剂为碘化钠或四丁基溴化铵。优选地，在所述的步骤C中，所述的催化剂为镧系金属和pKa小于6.0的酸形成的路易斯酸催化剂。最优选地，所述的镧系金属为铕或镱，并且所述的催化剂为铕盐或镱盐。优选地，所述的步骤C的溶剂为二氯甲烷。优选地，铕盐催化剂为pKa小于6.0的酸的铕盐。更优选地，所述的铕盐选自乙酸铕、硝酸铕、高氯酸铕、硫酸铕、三氟甲磺酸铕、三氟乙酸铕、磷酸铕、氟化铕、氯化铕、溴化铕、碘化铕和草酸铕中的一种或几种。最优选地，所述的催化剂为三氟甲磺酸铕。优选地，所述的镱盐催化剂为pKa小于6.0的酸的镱盐。更优选地，所述的镱盐选自乙酸镱、硝酸镱、高氯酸镱、硫酸镱、三氟甲磺酸镱、三氟乙酸镱、磷酸镱、氟化镱、氯化镱、溴化镱、碘化镱和草酸镱中的一种或几种。最优选地，所述的催化剂为三氟甲磺酸镱。优选地，在所述的步骤D中，反应溶剂选自水、羧酸、酰胺、酯类、醇类和醚类溶剂中的一种或几种。更优选地，所述的反应溶剂选自醇类和醚类中的一种或两种。最优选地，所述的反应溶剂为四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种与异丙醇的混合溶剂。优选地，还在步骤D中加入脱保护试剂。更优选地，所述的脱保护试剂包括脱烷基醚保护剂。更优选地，所述的脱烷基醚保护剂为质子酸或路易斯酸。最优选地，所述的质子酸为硫酸或盐酸。优选地，在所述的步骤A和步骤B之间还包括步骤E:纯化反应产物II。更优选地，向步骤A的反应液中加入水和乙酸乙酯、分液，向有机相中加入结晶溶剂结晶纯化，所述的结晶溶剂为异丙醇。更优选地，还向步骤A中的反应液中加入弱酸溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟可拉定的合成方法，该方法包括以下步骤：A.以式I

【技术特征摘要】
2016.07.15 CN 20161056028871.一种氟可拉定的合成方法，该方法包括以下步骤：A.以式I化合物为原料，进行3、7位酚羟基保护，得到式II化合物；B.将式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物；C.将式IV化合物进行重排反应，得到式V化合物；D.将式V化合物去保护，得到式A化合物，其特征在于，步骤C重排反应中使用的催化剂为镧系金属的路易斯酸催化剂。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物、式IV化合物和式V化合物的3位和7位酚羟基的保护基PG选自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧乙基、四氢吡喃基、苄氧基甲基、苄基、对甲氧苄基和三苯甲基中的一种或几种；优选地，所述的式I化合物通过与选自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基氯甲烷、2-溴乙基乙醚、2-氯乙基乙醚、二氢吡喃、苄基溴甲基醚、苄基氯甲基醚、苄溴、对甲氧基苄溴、对甲氧基苄基氯和三苯甲基氯中的一种反应，得到式II化合物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式III化合物中的取代基X选自溴、氯、羟基、对甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基中的一种或几种；优选地，所述的式III化合物选自异戊烯基溴、异戊烯基氯、异戊烯醇、对甲苯磺酸异戊烯醇酯和甲磺酸异戊烯醇酯中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤A中，反应溶剂选自醚类溶剂、卤代烷烃和酰胺溶剂中的一种或几种；优选地，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷或氯仿；所述的酰胺溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，还向反应溶剂中加入缚酸剂；优选地，所述的缚酸剂选自有机胺、碱性含氮芳香化合物、氢化物或者碳酸盐，所述的有机胺选自N，N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的碱性含氮芳香化合物选自吡啶或其衍生物；所述的氢化物为氢化钠；所述的碳酸盐为碳酸钾，反应温度为0-40℃。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤B中，反应体系中含有碱和光延反应助剂中一种与非质子极性溶剂，反应温度为-20-70℃；优选地，所述的非质子极性溶剂选自醚类、芳香烃类、酮类、酰胺类溶剂和卤代烷烃溶剂中的一种或多种；最优选地，所述的醚类溶剂选自二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷溶剂中的一种或几种；所述的芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯溶剂；所述的酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮和甲基异丁酮溶剂中的一种或几种；所述的酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮溶剂中的一种或几种；所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或氯仿溶剂。7.根据权利要求6所述的方法，所述的碱选自碱金属的碳酸盐、醇盐、氨盐、有机胺盐、氢氧化物、氢化物、烷基锂化物和含氮有机碱中的一种或几种；优选地，所述碱金属的碳酸盐选自碳酸钾或碳酸铯；碱金属的醇盐选自甲醇钠或叔丁醇钾；碱金属的氨盐选自氨基钠或氨基钾；碱金属的有机胺盐选自二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠或六甲基二硅基胺基钾；碱金属的氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠；碱金属的氢化物为氢化钠；所述的烷基锂化物选自正丁基锂或苯基锂；所述的含氮有机碱为1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯。8.根据权利要求6所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟坤，张彦重，方芳，尚晓，
申请(专利权)人：北京盛诺基医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11