用于治疗癌症和血管生成相关疾病的CD44v6‑衍生的环肽制造技术

本发明专利技术涉及化合物、药物组合物及用于治疗不同的癌症形式和使用环肽的血管生成相关的疾病的方法。

For the cyclic peptide treatment of cancer and angiogenesis related diseases derived CD44v6

The present invention relates to compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of different forms of cancer and angiogenesis related diseases using cyclic peptides.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症和血管生成相关疾病的CD44v6-衍生的环肽
本专利技术涉及化合物、药物组合物和用于治疗多种形式的癌症和血管生成相关疾病的方法。
技术介绍
已证明不同类型的癌症至少部分涉及诸如cMET和VEGFR之类的受体-酪氨酸-激酶的过度活化。癌症包括例如结直肠癌，乳腺癌，肝癌和胰腺癌。CD44被认为在例如激活下游MAP激酶(例如Erk)的诸如cMET、RON和VEGFR之类的受体-酪氨酸-激酶的HGF和VEGF依赖性激活(尤其参见Pontaetal.，NatureReviews(2003)，4，33-45，和Tremmeletal.，Blood(2009)，25，5236-5244)中起作用。此外，CD44的替代剪接形式(即CD44v6)的表达已被证明发生于一些特征是受体-酪氨酸-激酶过度激活的癌症中。能阻断CD44v6介导的受体-酪氨酸-激酶激活的肽被认为对所述癌症的治疗可能是有用的。然而，允许治疗所述癌症的医药活性剂受到人们的持续关注。例如，胰腺癌的治疗通常取决于所述癌症的分期。虽然目前仅局部性癌症被认为适于以治疗为目的的手术，但是仅约20％的病例被诊断具有局部病灶。在恶性肿瘤侵入或压迫十二指肠或结肠的情况下，也可实施手术减轻症状。其它治疗方案包括放射疗法和姑息性化疗。目前化学疗法包括采用吉西他滨治疗或与吉西他滨的联合疗法，例如吉西他滨/奥沙利铂或吉西他滨/顺铂。尽管已有深入的研究工作，但是目前没有被认为能提供长期无进展生存的治疗方法。因此，迄今为止，胰腺癌是所有瘤形成预后最差的恶性肿瘤之一。尤其是如果转移瘤已经扩散至全身，例如肝脏、腹腔和肺部，没有有效的能有效消退现有转移瘤的治疗方法。其它已形成转移瘤的癌症也存在类似的问题。对于这些癌症中的大多数，姑息性化疗可能是唯一的治疗方案。血管生成表示从已有血管形成新的血管。尽管血管生成通常是生长发育中的正常过程，但是由于需要新生血管为生长的肿瘤提供营养物和氧气，因此血管生成在恶性肿瘤中起重要作用。肿瘤通过分泌各种生长因子诱导血管生成，例如bFGF和VEGF，其诱导毛细血管生长进入肿瘤。因此，抗血管生成药剂在癌症治疗中有着越来越重要的作用。因此，需要一种新的化合物和方法，其可在转移之前或在已经发生转移扩散时用于治疗诸如胰腺癌和肝癌之类的癌症。更有益的是，这些化合物起血管生成抑制剂的作用，防止能为肿瘤提供营养物质的新血管的形成。
技术实现思路
专利技术的目的和概述本专利技术的一个目的是提供一种化合物，和包含所述化合物的药物组合物，其可用作药物并可用于治疗患者的癌症，和血管生成相关的疾病，眼科领域的疾病，细胞侵袭力增加相关的疾病，炎症性疾病，尤其是在转移扩散之前和之后人的癌症和血管生成相关的疾病。另一个目的是提供在转移扩散之前和之后治疗人类的癌症的新方法以及治疗血管生成相关的疾病的新方法。这些及其它目的将通过下面的说明而变得显而易见，并通过独立权利要求的主题得以实现。在从属权利要求中记载本专利技术的一些优选实施方式。在一定程度上，本专利技术依据于下文描述的实验数据，该数据表明本文所述的环肽能阻止cMET和Erk的激活。基于此，这些肽也抑制/减少转移瘤并导致转移瘤的消退。CD44v6也与诸如何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌和乳腺癌之类的其它癌症密切相关，可能是由于其参与诸如cMET、RON和VEGFR之类的受体-酪氨酸-激酶的HGF依赖性激活。在下文描述的实验进一步表明了包含具有作为最低要求的所述肽序列R-W-H、氨基酸X1和进一步的X11的环肽的化合物能阻止人类癌症的动物模型中转移瘤的形成，其中所述氨基酸X1和进一步的X11均选自A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或/和Y。如前面已经提及的，已发现如果所述三肽序列R-W-H嵌入环肽，本文描述的肽有效抑制转移瘤。令人惊讶的是，所述环肽显示了高的药理效应，如本文的实验中所证明。由于相比于非环肽，环肽具有相对刚性结构的环的特征，因此该高的药理活性是意想不到的。由于这个原因，人们本来会预料柔性较差的环肽不能有效地与受体相互作用。然而，如在下面实验部分中所显示的，事实正好相反。不意在受特定理论的约束，还认为所要求保护的肽的环状结构降低了所述肽对蛋白降解的敏感性。因此，增加了在血液中肽的含量，以至于有更多活性肽可用于与所述受体相互作用。这产生了较高的总体药理效应。此外，另外两个特征被发现改善所述环肽的药理作用，因此是本专利技术目前特别优选的实施方式。这两个特征优选单独地或—甚至优选地—组合改善所要求保护的环肽的药理活性。首先，所述环肽优选包含在所述肽的第一和第二氨基酸(尤其是两个相邻氨基酸)之间的至少一个化学键，所述化学键不是在所述两个氨基酸(尤其是两个相邻氨基酸)之间的第一氨基酸的N-末端和第二氨基酸的C-末端之间的化学键。因此，优选的是，所述环肽的圈(circle)或环不仅包含在所述圈中的氨基酸的N-末端氨基和C-末端羧基之间的化学键，还包含例如在N-末端氨基和氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的羧基)之间的化学键，C-末端羧基和氨基酸侧链(优选氨基酸侧链的氨基)之间的化学键，或在(至少)两个氨基酸侧链之间的化学键。优选地，所述氨基酸侧链之一携带羧基，而另一个氨基酸侧链携带氨基。因此，优选的是，在两个相邻氨基酸之间的化学键涉及所述两个相邻氨基酸的至少一个的氨基酸侧链。通常，环肽仅包含经典肽键，即，所有构成所述环肽的圈的氨基酸通过一个氨基酸的C-末端羧基和下一个或相邻氨基酸的N-末端氨基连接。然而，根据本专利技术，尤其优选的是，在所述圈中的两个相邻氨基酸之间的至少一个化学键不是经典肽键。尤其优选的是，在所述两个相邻氨基酸之间的化学键涉及这些相邻氨基酸之一的氨基酸侧链。这种化学键通过所述肽圈中一个氨基酸的至少一个氨基酸侧链形成所述环肽结构。这些化学键被认为通过两种方式对药理活性产生积极影响：(i)这种类型的键并未发现于天然蛋白或肽中，以至于—再次—标准蛋白酶对这些化学键和部分不产生作用。因此，减少了蛋白酶切。(ii)相比于在环结构中仅具有经典肽键的环肽，这些优选涉及至少一个氨基酸侧链的化学键似乎增加了所示环肽的刚性结构的柔性。相比于仅具有在所述圈中的氨基酸的N-末端和C-末端之间的化学键的环肽，这增加了配体相互作用可接近的构象的数量，并因此可改善所述环肽与所述受体的结合。然而，具有这样的化学键的环肽的药理活性得到提高，是出乎意料的，这是因为这些并非标准肽键的化学键进一步将所述肽与结合至所述受体的天然肽区分开。因此，优选地，所述环肽包括在两个相邻氨基酸之间的至少一个化学键，其涉及两个相邻氨基酸的至少一个的氨基酸侧链。换言之，在所述两个相邻氨基酸之一的N-末端氨基和所述两个相邻氨基酸的另一个氨基酸的C-末端羧基之间未形成在两个相邻氨基酸之间的至少一个化学键。优选地，所述环肽包含在两个相邻氨基酸之间的选自以下的化学键：在氨基酸的N-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键，在氨基酸的C-末端羧基和氨基酸侧链之间的化学键，和在所述肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键。替代地或另外，非常优选的是，所述环肽至少包含一个D-氨基酸。在所述环肽中的至少一个D-氨基酸的存在被认为进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其包括：环肽，其至少包含(a)氨基酸X1，其选自：氨基酸A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，进一步的(b)氨基酸序列R‑W‑H，以及进一步的(c)氨基酸X11，其选自：氨基酸A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，或其模拟肽，或环肽，其至少包含氨基酸序列X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑X7‑R‑W‑H‑X11‑X12‑X13‑X14，其中氨基酸X1选自：氨基酸A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，其中氨基酸X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14独立地选自：氨基酸A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，且其中X2、X3、X4、X5、X6、X7、X12、X13和X14可选地存在于所述氨基酸序列中，或其模拟肽所述化合物包含在所述环肽的两个相邻氨基酸之间的化学键，所述化学键不是在所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的N‑末端和第二氨基酸的C‑末端之间的化学键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.05 GB 1421647.71.一种化合物，其包括：环肽，其至少包含(a)氨基酸X1，其选自：氨基酸A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，进一步的(b)氨基酸序列R-W-H，以及进一步的(c)氨基酸X11，其选自：氨基酸A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，或其模拟肽，或环肽，其至少包含氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中氨基酸X1选自：氨基酸A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，其中氨基酸X2、X3、X4、X5、X6、X7、X11、X12、X13和X14独立地选自：氨基酸A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W和Y，且其中X2、X3、X4、X5、X6、X7、X12、X13和X14可选地存在于所述氨基酸序列中，或其模拟肽所述化合物包含在所述环肽的两个相邻氨基酸之间的化学键，所述化学键不是在所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的N-末端和第二氨基酸的C-末端之间的化学键。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述氨基酸X1是诸如氨基酸K、R、N或Q的在所述氨基酸侧链中具有NH2基的氨基酸，和/或，其中X2可选地存在且可选地选自诸如氨基酸E或D的具有带负电荷侧链的氨基酸，或诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，其中X3可选地存在且可选地选自诸如氨基酸K、R、N或Q的在所述氨基酸侧链中具有NH2基的氨基酸，和诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，其中X4可选地存在且可选地选自诸如氨基酸F、W或Y的具有非极性或不带电侧链和芳香环结构的氨基酸，和诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，其中X5可选地存在且可选地选自诸如氨基酸F、W或Y的具有非极性或不带电侧链和芳香环结构的氨基酸，以及诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，其中X6可选地存在且可选地选自氨基酸G和诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，其中X7可选地存在且可选地选自诸如氨基酸K、R、N或Q的在所述侧链中具有NH2基的氨基酸，和诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，其中X11选自诸如氨基酸E或D的具有带负电荷的侧链的氨基酸，和诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，其中X12可选地存在且可选地选自氨基酸G和诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，其中X13可选地存在且可选地选自诸如氨基酸F、W或Y的具有非极性或不带电侧链和芳香环结构的氨基酸，以及诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸，以及其中X14可选地存在且可选地选自诸如氨基酸K、R、N或Q的在所述侧链中具有NH2基的氨基酸，和诸如氨基酸A、V、L或I的具有非极性侧链的氨基酸。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中X1选自K、R、N和Q，其中X2可选地存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11可选地存在且可选地选自氨基酸E或D，其中X12可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q。4.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2可选地存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11存在且是氨基酸E或D，其中X12可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。5.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2可选地存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11存在且是氨基酸E或D，其中X12可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。6.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2可选地存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11是氨基酸E或D，其中X12可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。7.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2可选地存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11存在且可选地是E或D，其中X12可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。8.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2可选地存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11存在且可选地是E或D，其中X12可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。9.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选K，其中X2存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11存在且可选地是氨基酸E或D，其中X12可选地存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。10.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11可选地是氨基酸E或D，其中X12存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13可选地存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。11.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11存在且可选地是氨基酸E或D，其中X12存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14可选地存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。12.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含所述氨基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R-W-H-X11-X12-X13-X14，其中X1存在且可选地选自K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2存在且可选地选自氨基酸E和D，其中X3存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X5存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，其中X6存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11存在且可选地是氨基酸E或D，其中X12存在且可选地选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13存在且可选地选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14存在且可选地选自氨基酸K、R、N和Q，或其模拟肽。13.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中X1选自氨基酸K、R、N和Q，优选氨基酸K，其中X2，如果存在，选自氨基酸E和D，其中X3，如果存在，选自氨基酸K、R、N和Q，其中X4，如果存在，选自氨基酸F、W和Y，其中X5，如果存在，选自氨基酸F、W和Y，其中X6，如果存在，选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X7，如果存在，选自氨基酸K、R、N和Q，其中X11是氨基酸D或E，其中X12，如果存在，选自氨基酸G、A、V、L和I，其中X13，如果存在，选自氨基酸F、W和Y，以及其中X14，如果存在，选自氨基酸K、R、N和Q。14.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中X1是氨基酸K，其中X2，如果存在，是氨基酸E，其中X3，如果存在，是氨基酸Q，其中X4，如果存在，是氨基酸W，其中X5，如果存在，是氨基酸F，其中X6，如果存在，是氨基酸G，其中X7，如果存在，是氨基酸N，其中X11是氨基酸E，其中X12，如果存在，是氨基酸G，其中X13，如果存在，是氨基酸Y，以及其中X14，如果存在，是氨基酸R。15.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽至少包含氨基酸序列X1-X6-X7-R-W-H-X11，其中氨基酸X1选自氨基酸K、R、N或Q，优选X1是氨基酸K，其中氨基酸X6可选地存在且选自氨基酸G、A、V、L和I，优选X6是氨基酸G，其中X7可选地存在且选自氨基酸K、R、N和Q，优选X7是N，以及其中X11是氨基酸D或E，优选X11是氨基酸E，或其模拟肽，所述化合物包含在所述环肽的两个相邻氨基酸之间的化学键，所述化学键不是在所述两个相邻氨基酸的第一氨基酸的N-末端和第二氨基酸的C-末端之间的化学键，或者，所述环肽包含选自以下的化学键：在氨基酸的N-末端氨基和氨基酸侧链之间的化学键，在氨基酸的C-末端羧基和氨基酸侧链之间的化学键，和在所述环肽的第一氨基酸的氨基酸侧链和所述环肽的第二氨基酸的氨基酸侧链之间的化学键。16.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽包含，可选地组成为：氨基酸序列K-R-W-H-E(SEQIDNo.:34)、K-N-R-W-H-E(SEQIDNo.:35)、K-G-N-R-W-H-E(SEQIDNo:36)或其模拟肽。17.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述肽不包含所述氨基酸序列N-R-W-H-E(SEQIDNo.:2)、所述氨基酸序列K-R-W-H-E和DOTA修饰、所述氨基酸序列K-G-N-R-W-H-E-G、所述氨基酸序列K-E-Q-W-F-G-N-R-W-H-E-G-Y-R(SEQIDNo.:6)，或其模拟肽。18.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽或其模拟肽包含修饰。19.如权利要求18所述的化合物，其中所述修饰包含氨基酸、氨基酸衍生物、亲脂性修饰或芳香族疏水性修饰，可选地所述修饰包括苯乙酸或3-吲哚乙酸。20.如权利要求18或19所述的化合物，其中所述修饰不是DOTA或肉豆蔻酰基。21.如前述权利要求1-20中的任一项所述的化合物，其中在所述两个相邻氨基酸之间的化学键涉及所述两个相邻氨基酸的至少一个的氨基酸侧链。22.如前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述环肽包含选自以下的...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山德拉·马茨克奥格，维罗尼卡·奥里安鲁索，乌韦·哈伯科恩，托马斯·林迪纳，沃尔特·米尔，
申请(专利权)人：阿姆丘尔公司，鲁普莱希特卡尔斯大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE