用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗和/或预防炎性疾病的式(I)所示的化合物或其任意一种药物可接受的盐：

Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases

The present invention relates to an acceptable salt of a compound or any of its drugs, as shown in formula (I) for the treatment and / or prevention of inflammatory diseases:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
本专利技术涉及有效地用于治疗和/或预防炎性疾病的新型喹啉衍生物的鉴定，以及喹啉衍生物对炎性疾病的新型治疗用途。本专利技术还涉及与这种炎性疾病有关的生物标志物领域。
技术介绍
炎症是免疫系统对组织损伤和感染的保护性应答。但是，在一些情况下，炎性应答可以损伤肌体。在急性期，炎症表征为疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。存在多种影响全世界成千上万的人的炎性状况。事实上，炎性疾病包括多种状况，包括与自身免疫疾病有关的炎性疾病、中枢神经系统(CNS)的炎性疾病、关节炎疾病、炎性消化道疾病和炎性皮肤。其中，炎性肠病、类风湿性关节炎和多发性硬化是特别受到关注的。炎性肠病(IBD)是一种复杂的多因素疾病(andCerar,2012)。其通常是指溃疡性结肠炎(UC)和Crohn疾病(CD)，它们为涉及肠的炎症的2种慢性状况。IBD在发达国家是普通的，在北欧地区，多至每200位个体有1位受到这些疾病的影响。患有IBD的患者展现出对于医生而言的多种临床挑战问题。DSS诱导的结肠炎与不同促炎细胞因子(包括TNFalpha和IFNgamma)的上调节有关。近来，已经显示，在患有活性UC的小儿患者中，miR-124受到特异性的下调节，从而导致转录因子3(STAT3)的转导子和激活子表达、以及其下游靶物(其中有促炎细胞因子)的转录激活的水平升高(Koukosetal.；Gastroenterology；145(4):842-52:2013)。然而，尽管近来取得了进展，但是仍需要具有快速起效以及用于增强的保持长效缓解的能力的安全的、良好耐受的治疗。类风湿性关节炎(RA)是最常见的自身免疫疾病，并且患病率为全世界人口的大约0.3至1％，而且通常与活动力降低、社会依赖性增加和工作障碍有关。RA是影响关节内膜组织(被称为滑膜)的系统性炎性疾病。类风湿性关节炎滑膜组织表征为成纤维样滑膜细胞(FLS)在内膜衬里层中过度增殖，以及内衬下巨噬细胞、T细胞和B细胞、以及其他促进骨和软骨的炎症和损坏的炎性细胞的浸润。促炎细胞因子(特别是肿瘤坏死因子alpha(TNFα)、白细胞介素-1(IL-1)和-6(IL-6)，其主要由滑液巨噬细胞产生)的关节内和系统性表达例如通过有助于RAFLS的过度增殖而在RA的发病机理中起重要作用。通常使用称为缓解疾病的抗风湿性药品(DMARD)的一组小分子药品来治疗RA患者。DMARD以某种方式抑制肌体的过于活跃的免疫和/或炎性系统，由此减缓疾病的进程。对DMARD不产生应答的RA患者使用诸如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂之类的生物试剂来治疗。然而，即使TNF拮抗剂有效地用于大约三分之二的患者中，但是应答患者通常在5年内变成无应答的。因此，需要备选治疗方法。值得注意的是，在RA成为慢性之前的早期阶段，针对RA患者设计的新型治疗方法受到特别关注。多发性硬化(MS)是一种自身免疫性炎性疾病，中枢神经系统的脱髓鞘疾病，其破坏髓磷脂、少突细胞和轴突。MS表征为多病灶炎症以及巨噬细胞和致脑炎T细胞在中枢神经细胞中的浸润。在整个中枢神经细胞中都可以发现小神经胶质细胞，并且其参与CNS炎性应答的发作和进展。当小神经胶质细胞被激活时，其通过产生神经毒素、炎性细胞(炎性蛋白质-10、巨噬细胞炎性蛋白质-1、巨噬细胞炎性蛋白质-2、C-C趋化因子配体19、单核细胞趋化蛋白-1、单核细胞趋化蛋白-2)和产生抗体的免疫细胞而高度破坏CNS的功能。小神经胶质细胞指导这样的炎性应答，其可以导致脑和脊髓被对抗外来入侵者的免疫细胞以及破坏髓磷脂蛋白质的T细胞浸润。在炎症过程中，在CNS中出现外周巨噬细胞，并且这些细胞具有高度激活的表现型，高效地刺激致脑炎T细胞的扩张，并且认为这些细胞有助于神经元组织的破坏。MicroRNA(miRNA)作为最广泛的非编码组是一类大约22nt非编码RNA，其通过与靶mRNA转录物的非翻译区(UTR)结合而抑制基因的表达(Laietal.,NatureGenetics,vol.30,no.4,pp.363–364,2002；Barteletal.,Cell,vol.136,no.2,pp.215–233,2009)。miRNA基因代表已知的真核基因组的大约1-2％。预测表明每个miRNA可以靶向超过200个转录物，并且单一的mRNA可以受到多个miRNA的调节(LINDOW,DNACellBiol.,vol.26(5),p.339-351,2007)。miRNA由内源发夹形转录物形成，并且通过与靶mRNA的碱基配对而起作用，根据碱基配对的程度，导致mRNA的切割或翻译的阻抑。两种加工事件导致成熟miRNA形成：首先，新生的miRNA转录物(pri-miRNA)被加工成70个核苷酸前体(pre-miRNA)，其由核输出，并在细胞质中切割从而生成短的(长度为大约22个核苷酸)成熟的miRNA(LEE,EMBOJ.,vol.21,p；4663-4670,2002)。miRNA可以位于基因间或基因内。当位于基因间时，它们的表达与其他miRNA相配合作为一簇(Altuviaetal.,NucleicAcidsResearch,vol.33,no.8,pp.2697–2706,2005,Ozsolaketal.,GenesandDevelopment,vol.22,no.22,pp.3172–3183,2008)。当位于基因内时，即，定位于编码蛋白质的基因中(几乎在内含子中排除)，它们通常由与它们宿主基因相同的链来表达(Liuetal.,CellResearch,vol.18,no.10,pp.985–996,2008,Kimetal.,EMBOJournal,vol.26,no.3,pp.775–783,2007)并且处于相关的水平(Baskervilleetal.,RNA,vol.11,no.3,pp.241–247,2005)。目前已经显示一种miRNA(即，miR-124)的过表达会使炎性巨噬细胞失活，并将它们转化成小胶质细胞样细胞。据信miR-124通过靶向CEBPα(负责用于髓系细胞分化的转录因子)而抑制巨噬细胞的激活。静脉注射包含miR-124的脂质体可以显著地抑制临床EAE症状，并抑制致脑炎T细胞的浸润和炎性细胞形成CNS。事实上，Ponomarev等人(“microRNA-124promotesmicrogliaquiescenceandsuppressesEAEbydeactivatingmacrophagesviatheC/EBP-α-PU.1pathway”；NatureMedicine(2011)；17:1:64-71)表明miR-124作为小胶质细胞静息的重要调节因子并且作为单核细胞和巨噬细胞激活的调控因子而起作用。基于实验性自身免疫性脑脊髓炎(ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis(EAE))模型，本研究表明miR-124的表达模式在患有EAE的小鼠中受到调控(根据细胞类型而受到上调或下调)。WO2010/151755还教导施用miR-124用于治疗中枢神经系统(CNS)炎性疾病。Sun等人(“microRNA-124mediat本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗和/或预防炎性疾病的式(I)所示的化合物或其任意一种药物可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.17 EP 14306164.61.一种用于治疗和/或预防炎性疾病的式(I)所示的化合物或其任意一种药物可接受的盐：其中：Z为C或N；V为C或N；是指芳香族环，其中V为C或N，并且当V为N时，V在Z的邻位、间位或对位，即，分别形成吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪基团；R独立地表示氢原子、卤素原子或选自以下的基团：-CN基团、羟基基团、(C1-C3)氟代烷基基团、(C1-C3)氟代烷氧基基团、(C3-C6)环烷基基团、-NO2基团、–NR1R2基团、(C1-C4)烷氧基基团、苯氧基基团、-NR1-SO2-NR1R2基团、-NR1-SO2-R1基团、-NR1-C(＝O)-R1基团、-NR1-C(＝O)-NR1R2基团、-SO2-NR1R2基团、-SO3H基团、-O-SO2-OR3基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团、-O-CH2-COOR3基团和(C1-C3)烷基基团、所述的烷基可任选地被羟基基团单取代；Q为N或O，前提条件是当Q为O时，R”不存在；R1和R2独立地为氢原子或(C1-C3)烷基基团；R3和R4独立地表示氢原子、Li+、Na+、K+、N+(Ra)4或苄基基团；n为1、2或3；n’为1、2或3；R’独立地表示氢原子或选自以下的基团：(C1-C3)烷基基团、卤素原子、-NO2基团、-NR1R2基团、吗啉基或吗啉基团、N-甲基哌嗪基基团、(C1-C3)氟代烷基基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团和-CN基团，并且可以进一步为选自以下的基团：A为共价键、氧原子或NH；B为共价键或NH；m为1、2、3、4或5；p为1、2或3；Ra和Rb独立地表示氢原子、(C1-C5)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团；Ra和Rb与它们所连接的氮原子可以一起进一步形成饱和的5-或6-元杂环，所述5-或6-元杂环可任选地进一步包含选自N、O和S中的杂原子，所述的杂环可任选地被一个或多个Ra取代，前提条件是当R’为基团(IIa)或(IIIa)时，只有其他的R’基团不同于所述的基团(IIa)或(IIIa)，n’可以为2或3；R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团，或者为上文定义的基团(IIa)。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R”为氢原子、(C1-C4)烷基基团或基团其中m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R独立地表示氢原子、甲基基团、甲氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、氨基基团、卤素原子和-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团，更具体而言为氟或氯原子、三氟甲氧基基团和氨基基团。4.根据上述权利要求的任意一项所述的化合物，其中R’独立地表示氢原子、卤素原子并且更具体而言为氟或氯原子、氨基基团、甲基基团、-O-P(＝O)-(OR3)(OR4)基团或基团其中A为O或NH，m为2或3，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团；或者备选地，R’独立地表示氢原子、卤素原子并且更具体而言为氟或氯原子、甲基基团或基团其中A为O或NH，m为2，并且X1为O、CH2或N-CH3，前提条件是当R’为所述的基团时，n’为1或2，并且当n’为2时，其他的R’基团不同于所述的基团。5.根据上述权利要求的任意一项所述的化合物，其中Q为N。6.根据上述权利要求的任意一项所述的化合物，其选自：其中R、R’、R”、n和n’如权利要求1至4的任意一项所定义。7.一种式(Id)或(Ie)所示的化合物：其中R、R’、n和n’如权利要求1至4的任意一项所定义。8.一种选自以下列表的化合物：-(8)8-氯代-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(9)8-氯代-N4-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺-(10)8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(11)8-氯代-N4-(2-吗啉乙基)-N2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2,4-二胺-(13)4,8-二氯-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(14)8-氯代-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(15)8-氯代-6-(2-吗啉乙氧基)-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(16)8-氯代-5-(2-吗啉乙氧基)-N-(3-吗啉丙基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(17)8-氯代-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(18)8-氯代-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(19)8-氯代-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(20)8-氯代-N-(3-氟代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(21)N-(5-溴代-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯代喹啉-2-胺-(22)N2-(8-氯代喹啉-2-基)-N5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2,5-二胺-(28)8-氯代-N-甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺-(29)8-氯代-5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·塔泽，R·纳日曼，F·马于托，D·谢雷，M·哈恩，K·舍布里，
申请(专利权)人：ABIVAX公司，国家科研中心，居里研究所，蒙彼利埃大学，
类型：发明
国别省市：法国,FR