环状胺衍生物和其医药用途制造技术

提供对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症显示出强的镇痛作用的化合物。本发明专利技术提供下述化学式所代表的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。

Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use

Compounds that provide a strong analgesic effect on pain, especially neuropathic pain and / or fibromyalgia. The present invention provides a cyclic amide derivative represented by the following chemical formula or a pharmacologically permissible salt thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环状胺衍生物和其医药用途
本专利技术涉及环状胺衍生物和其医药用途。
技术介绍
疼痛是指引起组织损伤时或存在其可能性时所产生的伴随不愉悦的感觉、不愉悦的情感的体验。疼痛根据其原因，主要分类为伤害性疼痛、神经性疼痛或心因性疼痛。此外，作为原因不明的疼痛，已知纤维肌痛症。神经性疼痛是因末梢或中枢神经系统本身的功能异常而导致的病理性疼痛，是指即使伤害感受器未受到伤害刺激、也会因神经组织的直接损伤、压迫等而产生的疼痛。作为神经性疼痛的治疗药，可以使用抗痉挛药、抗抑郁药、抗焦虑药、或抗癫痫药(加巴喷丁或普瑞巴林等)。纤维肌痛症是指以全身性疼痛作为主要症状、且以神经精神症状、植物神经系统的症状为副症状的疾病。作为纤维肌痛症的治疗药，主要使用在美国和日本被批准的普瑞巴林、在美国被批准的度洛西汀和米那普仑。作为纤维肌痛症的治疗药，还可以使用未被批准的非类固醇性抗炎症药、阿片类化合物、抗抑郁药、抗痉挛药和抗癫痫药。但是，非类固醇性抗炎症药和阿片类化合物的治疗效果通常被认为较低(非专利文献1)。另一方面，专利文献1中公开了某种取代哌啶类具有强心活性。专利文献2中，公开了咪唑衍生物具有FXa抑制作用。专利文献3中，公开了取代哌啶类对超重或肥胖具有药效的可能性。专利文献4中，公开了咪唑衍生物显示出镇痛作用。现有技术文献专利文献专利文献1：法国专利专利技术第2567885号说明书专利文献2：日本特开2006-008664号公报专利文献3：国际公开第2003/031432号专利文献4：国际公开第2013/147160号非专利文献非专利文献1：PainandTherapy，2013年，第2卷，页87-104。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题然而，通过以往的神经性疼痛的治疗药进行的治疗中，以高频度伴有中枢性的副作用(晕眩、恶心或呕吐等)，难以长期给药。因此，期望开发新的神经性疼痛治疗药。此外，即使是作为纤维肌痛症的治疗药而被批准的普瑞巴林、度洛西汀和米那普仑，对纤维肌痛症的治疗效果也未在临床上得到满足，在患者之间的药效差异也大。因此，迫切期望开发发挥出充分的治疗效果的新的纤维肌痛症治疗药。进一步，针对专利文献1中记载的取代哌啶类，暗示了对偏头痛的有效性，针对专利文献4中记载的咪唑衍生物，公开了具有镇痛作用。然而，针对本申请中表明了镇痛作用的环状胺衍生物，没有进行公开，针对镇痛作用与化学结构的关联性，也没有进行暗示。进一步，针对专利文献2中记载的咪唑衍生物和专利文献3中记载的取代哌啶类，不存在涉及镇痛作用的记载、暗示。因此，本专利技术的目的在于，提供对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症显示出强的镇痛作用的化合物。解决课题的手段本专利技术人为了解决上述课题而反复进行深入研究，其结果是，发现了对疼痛、特别是神经性疼痛和/或纤维肌痛症具有强的镇痛作用的环状胺衍生物。即，本专利技术提供下述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，[化学式1][式中，A表示式(IIa)或(IIb)所示的基团，[化学式2]标有*的不对称碳的立体化学为S构型；R1表示碳原子数为3~8的烷基；A表示式(IIa)所示的基团时，n表示2；A表示式(IIb)所示的基团时，n表示1]。上述环状胺衍生物的A优选为式(IIa)所示的基团。上述环状胺衍生物更优选为选自(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯和(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯中的化合物。通过限定于这些，能够提高镇痛作用。此外，上述环状胺衍生物的A优选为式(IIb)所示的基团。上述环状胺衍生物更优选为选自2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丙酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正丁酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正戊酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正己酯、2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正庚酯和2-(2-(3-(4-吗啉代哌啶-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸正辛酯中的化合物。通过限定于这些，能够提高镇痛作用。此外，本专利技术提供药物，其含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。上述药物优选为镇痛药，更优选为特别是神经性疼痛治疗药或纤维肌痛症治疗药。此外，本专利技术提供药物组合物，其含有上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐、和药理学上可允许的赋形剂等。此外，本专利技术提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其用于作为药物使用。此外，本专利技术提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其用于在疼痛的治疗中使用。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。此外，本专利技术提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐用于治疗疼痛的用途。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。此外，本专利技术提供上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。此外，本专利技术提供治疗疼痛的方法，其包括对需要治疗的患者给药治疗有效量的上述通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐。疼痛优选为神经性疼痛或纤维肌痛症。专利技术的效果本专利技术的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐对疼痛、特别是神经性疼痛和纤维肌痛症显示出强的镇痛作用，因此可以作为镇痛药、特别是神经性疼痛治疗药和/或纤维肌痛症治疗药而进行利用。附图说明图1是示出实施例4的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图2是示出实施例6的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图3是示出实施例8的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图4是示出实施例10的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图5是示出实施例12的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图6是示出实施例14的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图7是示出实施例16的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图8是示出实施例18的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图9是示出实施例20的化合物对小鼠坐骨神经部分结扎模型的效果的图(经口给药)。图10是示出实施例6的化合物对大鼠纤维肌痛症模型的效果的图(经口给药)。图11是示出实施例18的化合物对大鼠纤维肌痛症模型的效果的图(经口给药)。具体实施方式本说明书中使用的下述术语在没有特别说明的情况下，如下述定义所述。本专利技术的环状胺衍生物的特征在于，其为下述通式(I)所示，[化学式3本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.24 JP 2015-0612481.通式(I)所示的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，[化学式1]式中，A表示式(IIa)或(IIb)所示的基团，[化学式2]标有*的不对称碳的立体化学为S构型；R1表示碳原子数为3~8的烷基；A表示式(IIa)所示的基团时，n表示2；A表示式(IIb)所示的基团时，n表示1。2.根据权利要求1所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，A为式(IIa)所示的基团。3.根据权利要求2所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其中，通式(I)所示的环状胺衍生物为选自(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正丁酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正己酯、(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正庚酯和(S)-3-(2-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-1H-咪唑-1-基)丙酸正辛酯中的化合物。4.根据权利要求1所述的环状胺衍生物或其药理学上可允许的盐，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：宇田川秀二，盛田康弘，泉本直树，伊关克彦，岩野俊介，三好智也，长田祐二，是枝彻郎，村上正德，白木元明，高桥圭，大信田系裕，东惠理子，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP