用于治疗精神障碍的四唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中R

Four azole derivatives for the treatment of mental disorders

The present invention relates to compounds of formula (I), wherein R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗精神障碍的四唑衍生物本专利技术涉及式I的化合物其中R1’是CH3R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基，或R1’和R1可以一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。已经惊人地发现，通式I的化合物是EAAT3抑制剂。兴奋性氨基酸转运蛋白3(EAAT3)，在人研究中也被称为溶质载体家族1，成员1(系统基因名称：SLC1A1)并且在啮齿动物中也被称为兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)，是在贯穿皮质和在海马、基底神经节(纹状体，丘脑)和嗅球中的神经元中发现的高亲和性阴离子氨基酸转运蛋白。EAAT3的作用是缓冲兴奋性突触(例如在海马中)中的局部谷氨酸盐浓度，并且调节谷氨酸盐受体亚型在突触外位点的差异性招募。此外，据信EAAT3涉及促进GABA和谷胱甘肽生物合成。EAAT3是调节谷氨酸盐到哺乳动物CNS的神经元和神经胶质细胞中的摄入的EAAT家族的一员。两种主要在神经胶质中表达的转运蛋白，EAAT1和EAAT2，对于成年哺乳动物脑中的谷氨酸盐内稳态和对于谷氨酸盐自突触间隙的快速清除是关键的。三种神经元转运蛋白(EAAT3，EAAT4和EAAT5)表现为在调节和处理细胞兴奋性方面具有额外功能，其中EAAT3在整个CNS中大量表达(EAAT4是小脑的浦肯野(Purkinje)细胞所独有的，而EAAT5表达在视网膜的视杆光感受器和双极细胞中)。EAAT被装配成三聚体，并且多种同种型的存在产生了特定的同种型是否可以形成杂寡聚体的问题。在哺乳动物脑中，兴奋性突触传递的特异性取决于谷氨酸盐从活性突触中的快速扩散出以及星形细胞中有力的谷氨酸盐转运蛋白摄取能力。神经元谷氨酸盐转运蛋白对胞外空间中谷氨酸盐的寿命的影响程度还不清楚，但是据信是微弱的。EAAT3，是在海马区域CA1中的兴奋性突触处的主要神经元谷氨酸盐转运蛋白，其缓冲突触事件期间释放的谷氨酸盐并且延长星形细胞对其清除的时程。EAAT3不显著改变突触间隙中受体的激活。相反地，其减少突触周围/突触外的含NR2B的NMDAR的募集，由此促进引起通过高频刺激的短的突释的长期增强作用。特异性EAAT3抑制剂能够局部地和特异性的增强特定突触。强迫性障碍(Obsessive-compulsivedisorder，OCD)是一种最常见的精神障碍(流行程度1-3％)，并且至少与神经分裂症和双相型障碍一样常见。在美国，50分之一的成年人患有OCD。OCD对儿童和青少年的影响与成年人一样。大约三分之一至二分之一的患有OCD的成年人报告了该病的儿童期发作，并且该病典型地是慢性的。治疗主要由血清素能TCA(氯米帕明(clomipramine))或SSRI与认知-行为疗法(CBT)的组合组成。总体上，对这些干预的反应具有一些益处，但是益处有限(约相当于MDD中的抗抑郁反应)，并且考虑到OCD的慢性，仍然有很高的未满足的医学需求。已将OCD与血清素和谷氨酸盐异常相联系。OCD中的谷氨酸盐信号转导功能障碍的假说是基于来自神经成像，动物模型，位置克隆和治疗研究的发现。OCD中的强迫性症状与核心自闭症谱系障碍标准：“行为、兴趣或活动受限制的，重复性的模式(restricted，repetitivepatternsofbehavior，interests，oractivities)”(摘自提出的DSM-5修订本)具有相当的现象学，流行病学和可能的(原)-病理生理学重叠。作为对于该概念的支持，人遗传学研究已将血清素转运蛋白和EAAT3(SLC1A1)基因两者与自闭症谱系障碍(ASD)或ASD中的刚性强迫性行为以及OCD相联系。此外，已经将精神分裂性双相型障碍患者中由抗精神病药引起的强迫性症状与EAAT3(SLC1A1)基因变体相联系。死后脑研究显示典型和非典型抗精神病药都使EAAT3减少，暗示该转运蛋白参与超出多巴胺和血清素调节的精神安定机制。此外，已将人基因EAAT3(SLC1A1)的遗传改变与抗精神病药物反应相关联。存在来自神经生物学数据，人遗传学，成像研究和实验治疗的趋同性证据，即EAAT3是OCD和自闭症中以及精神分裂症中的刚性强迫性行为中的关键病理生理学元素。-Curr.Opin.Pharmacol.20，116-123，2015-J.Neurosci.，32，2552-2563，2012-J.Neurosci29，14581-14595，2009-Arch.Gen.Psychiatry，66，408-416，2009-Pharmacol.Ther.107，271-285，2005-J.Neurochem.98，1007-1018，2006-Nat.Neurosci.，9，119-126，2006式I的化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与EAAT3抑制剂相关的障碍。作为EAAT3抑制剂的化合物的最优选的适应证是精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。本专利技术涉及用于治疗精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍的式I的化合物及其药用盐，涉及用作药物活性物质的式IA的化合物，涉及其制备方法以及其在治疗或预防与EAAT3抑制剂相关的障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍中的用途并且涉及含有式IA的化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是一种用于治疗或预防精神障碍如精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I或IA的化合物。此外，本专利技术包括所有外消旋混合物，其所有相应的对应异构体和/或光学异构体，或含有氢，氟，碳，氧或氮的同位素的类似物。本专利技术的一个目的是新的式IA的化合物，其中R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基；R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。本专利技术的另一个目的是式IA-1的化合物，其中R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物N-叔丁基-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.23 EP 15164885.41.一种式I的化合物其中R1’是CH3；R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基，或R1’和R1可以一起形成1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基环；R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，其用于治疗精神分裂症，双相型障碍，强迫性障碍或自闭症谱系障碍。2.根据权利要求1中的式I的式IA的化合物，其中R1是甲基，乙基，CF3，CH2OH，环丙基或氰基；R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。3.根据权利要求2的式IA-1的化合物其中R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。4.根据权利要求3的式IA的化合物，所述化合物是N-叔丁基-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氯苯基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-苯甲酰胺N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-环丙基苯基)-苯甲酰胺，或N-叔丁基-3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-苯甲酰胺。5.根据权利要求2的式IA-2的化合物，其中R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。6.根据权利要求5的式IA-2的化合物，所述化合物是3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-苯甲酰胺3-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-丙-2-基苯基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(4-环丙基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(4-甲基苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺3-(5-乙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(4-甲基苯基)-苯甲酰胺3-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(3，4-二氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺N-(2-甲基丁-2-基)-3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟-甲基)-苯基]-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-[5-(三氟甲基)-四唑-1-基]-苯甲酰胺3-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-苯甲酰胺3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺，或3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)-苯甲酰胺。7.根据权利要求2的式IA-3的化合物，其中R2是氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环丙基或CF3；R3是Cl，F，CF3，甲基，甲氧基，异丙基或环丙基；R4是氢，甲基，F或Cl；或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。8.根据权利要求7的式IA-3的化合物，所述化合物是3-(4-甲基苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氟苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(4-甲基苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-乙基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-5-(四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-丙-2-基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-5-(5-环丙基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氟苯基)-5-(5-丙-2-基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-环丙基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(4-氯苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]-苯甲酰胺3-(4-氟苯基)-5-(5-甲基四唑-1-基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺3-(5-叔丁基四唑-1-基)-5-(4-氯-3-氟苯基)-N-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-苯甲酰胺，或3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里乌斯·赫纳，于尔根·维希曼，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH