用于RNA递送的可电离阳离子脂质制造技术

所描述的是式II、III、IV和V化合物。式II化合物由以下化合物组成，其中R1和R2都是由1至12个碳组成的直链烷基、由2至12个碳组成的烯基或炔基；L1和L2都由5至18个碳所组成的直链亚烷基或亚烯基组成，或与N一起形成杂环；X是S；L3由键或1至6个碳所组成的直链亚烷基组成，或与N一起形成杂环；R3由1至6个碳所组成的直链或支链亚烷基组成；并且R4和R5是相同或不同的，各自由氢或1至6个碳所组成的直链或支链烷基组成。式III和IV化合物由以下化合物组成，其中R1由具有12至20个碳的支链烷基组成；R2由具有5至10个碳的直链烷基或具有12至20个碳的支链烷基组成；L1和L2各自由键或具有1至3个碳原子的直链烷基组成；X由S或O组成；L3由键或低碳烷基组成；R3由低碳烷基组成；并且R4和R5是相同或不同的，各自由低碳烷基组成。式V化合物由以下化合物组成，其中R1由1‑18个碳所组成的直链或支链烷基、2至12个碳所组成的烯基或炔基、或胆固醇基组成；R2由1至18个碳所组成的606338680vl直链或支链烷基或烯基组成；L1由5至9个碳所组成的直链烷基组成，或当R1由胆固醇基组成时，那么L1由3至4个碳所组成的直链亚烷基或烯基组成；X1由‑O‑(CO)‑或‑(CO)‑O‑组成；X2由S或O组成；La由键或具有1至6个碳的直链亚烷基组成；R3由具有1至6个碳的直链或支链亚烷基组成；并且R4和R5是相同或不同的，各自由具有1至6个碳的直链或支链烷基组成。式II、III、IV和V化合物可包含其药学上可接受的盐。

Ionizable cationic lipids for RNA delivery

Described are compounds of formula II, III, IV, and V. A compound of formula II consists of the following compounds, wherein R1 and R2 are from 1 to 12 carbon composed of straight chain alkyl, from 2 to 12 carbon consisting of alkenyl or alkynyl; composition of L1 and L2 from 5 to 18 carbons are composed of straight chain alkyl or alkenyl sub sub, or together with the N X S L3; heterocycles; by key or 1 to 6 carbon atoms are composed of straight chain alkyl or sub components, together with the N formation of heterocyclic R3 from 1 to 6; carbon consisting of linear or branched alkylene; and R4 and R5 are the same or different, respectively from 1 to 6 carbon hydrogen or composed of straight chain or branched chain alkyl group composition. Type III and IV compounds by the following compounds, including R1 by having 12 to 20 carbon branched alkyl; R2 by having 5 to 10 carbon atoms or straight chain alkyl having 12 to 20 carbon branched chain alkyl; straight chain alkyl L1 and L2 each key or having 1 to 3 carbon atomic composition; X by S or O; L3 by key or lower alkyl; R3 is lower alkyl; and R4 and R5 are the same or different, the lower alkyl. A compound of formula V consists of the following compound, which consists of R1 is composed of 1 18 carbon straight or branched chain alkyl, 2 to 12 carbon consisting of alkenyl or alkynyl radicals, or cholesterol; R2 consists of 1 to 18 carbon 606338680vl straight chain or branched chain alkyl or alkenyl. L1; from 5 to 9 carbon composed of straight chain alkyl, or when R1 by cholesterol medium, then L1 from 3 to 4 carbons are composed of straight chain alkyl or alkenyl sub components; X1 by O (CO) or (CO) O; X2 by S or O; La is straight chain alkylene bond or having 1 to 6 carbon atoms; R3 is composed of straight chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms; and R4 and R5 are the same or different, each having 1 to 6 carbon by straight chain or branched chain alkyl. Compounds II, III, IV and V may contain pharmaceutically acceptable salts.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于RNA递送的可电离阳离子脂质相关申请的交叉参考本申请要求2015年5月8日提交的部分继续申请美国专利申请第14/707,796号和2015年5月8日提交的美国专利申请第14/707,876号以及2014年11月18日提交的美国专利申请第14/546,105号的优先权。
技术介绍
多种不同类型的核酸目前正被开发成用于治疗多种疾病的治疗剂。这些核酸包括基因疗法中的DNA、质粒类干扰核酸、用于RNA干扰(RNAi)的小干扰核酸，包括siRNA、miRNA、反义分子、核酶和适体。由于正在开发这些分子，因此已出现以如下形式制造这些分子的需要，所述形式稳定、存放期长并且可易于合并到无水有机或无水极性非质子溶剂中，使得能够封装核酸而不存在可能在极性水溶液或非极性溶剂中发生的副反应。本专利技术涉及新颖的脂质组合物，其有助于生物活性和治疗性分子的细胞内递送。本专利技术还涉及包含这类脂质组合物并用于将治疗有效量的生物活性分子递送至患者细胞中的医药组合物。治疗性化合物向个体的递送对于其治疗作用是重要的，并且通常可能因所述化合物到达靶细胞和组织的能力有限而受到阻碍。通过各种递送方式改善这类化合物进入组织的靶细胞是至关重要的。本专利技术涉及有助于生物活性分子的靶向细胞内递送的组合物和制备方法中的新颖脂质。通常未实现有效靶向患者组织的生物活性分子的实例包括：(1)许多蛋白质，包括免疫球蛋白；(2)聚核苷酸，如基因组DNA、cDNA或mRNA；(3)反义聚核苷酸；和(4)许多低分子量化合物，不论是合成或是天然存在的，如肽激素和抗生素。执业医生现在所面对的一个基本挑战是多种不同类型的核酸目前正被开发成用于治疗多种疾病的治疗剂。这些核酸包括基因疗法中的DNA、质粒、小干扰核酸(siNA)、用于RNA干扰(RNAi)的siRNA和微RNA(miRNA)、反义分子、核酶、反义微RNA和适体。由于正在开发这些核酸，因此需要制造容易制备并且可易于递送至目标组织的脂质配制品。
技术实现思路
本文所描述的是式I、II、III、IV和V化合物。所描述的是式I化合物其中R1和R2各自由1至9个碳所组成的直链烷基、2至11个碳所组成的烯基或炔基组成；L1和L2各自由5至18个碳所组成的直链亚烷基或亚烯基组成，或与N一起形成杂环；X1和X3都由-CO-O-组成；X2由S或O组成；L3由键或1至6个碳所组成的直链亚烷基组成，或与N一起形成杂环；R3由1至6个碳所组成的直链或支链亚烷基组成；并且R4和R5是相同或不同的，各自由氢或1至6个碳所组成的直链或支链烷基组成；或其药学上可接受的盐。本文还描述的是式II化合物其中R1和R2都由1至12个碳所组成的直链烷基、2至12个碳所组成的烯基或炔基组成；L1和L2都由5至18个碳所组成的直链亚烷基或亚烯基组成，或与N一起形成杂环；X由S组成；L3由键或1至6个碳所组成的直链亚烷基组成，或与N一起形成杂环；R3由1至6个碳所组成的直链或支链亚烷基组成；并且R4和R5是相同或不同的，各自由氢或1至6个碳所组成的直链或支链烷基组成；或其药学上可接受的盐。在式II化合物的一个实施例中，L1和L2都由五个碳所组成的直链亚烷基组成。在式I化合物的另一个实施例中，R3是亚乙基或亚丙基。在式I化合物的另一个实施例中，R4和R5是相同或不同的，各自是氢、甲基或乙基。在式I化合物的另一个实施例中，L3是键。在式I化合物的另一个实施例中，R1和R2都由十个碳所组成的直链烯基组成。本文还描述的是式III或IV化合物其中R1由具有12至20个碳的支链烷基组成；R2由具有5至10个碳的直链烷基或具有12至20个碳的支链烷基组成；L1和L2各自由键或具有1至3个碳原子的直链烷基组成；X由S或O组成；L3由键或低碳烷基组成；R3是低碳烷基，以及R4和R5是相同或不同的，各自由低碳烷基组成；或其药学上可接受的盐。在式III或IV化合物的一个实施例中，L3由键组成。式III或IV化合物的另一个实施例，X是S。在式III或IV化合物的另一个实施例中，R3是亚乙基。在式III或IV化合物的另一个实施例中，R3是亚正丙基或亚异丙基。在式III或IV化合物的另一个实施例中，R4和R5分别是甲基、乙基或异丙基。在式III或IV化合物的另一个实施例中，L1和L2各自由键组成。在式III或IV化合物的另一个实施例中，L1和L2各自由亚甲基组成。在式III或IV化合物的另一个实施例中，R1和R2各自由支链烷基组成。在式III或IV化合物的另一个实施例中，R2由烷基组成。在式III或IV化合物的另一个实施例中，R1和R2各自由19或20个碳原子组成。在式III或IV化合物的另一个实施例中，R1或R2各自由13或14个碳原子组成。在式III或IV化合物的另一个实施例中，L3由亚甲基组成，R3是亚乙基，X2是S，并且R4和R5各自是甲基。在式III或IV化合物的另一个实施例中，其中L3由键组成，R3是亚乙基，X是S，并且R4和R5各自是甲基。在式III或IV化合物的另一个实施例中，L3由键组成，R3由亚正丙基组成，X由S组成，并且R4和R5各自由甲基组成。在式III或IV化合物的另一个实施例中，L3由键组成，R3由亚异丙基组成，X由S组成，并且R4和R5各自由甲基组成。还描述的是式V化合物其中R1由1-18个碳所组成的直链或支链烷基、2至12个碳所组成的烯基或炔基、或胆固醇基组成；R2由1至18个碳所组成的直链或支链烷基或烯基组成；L1由5至9个碳所组成的直链烷基组成，或当R1由胆固醇基组成时，那么L1由3至4个碳所组成的直链亚烷基或烯基组成；X1由-O-(CO)-或-(CO)-O-组成；X2由S或O组成；L2由键或具有1至6个碳的直链亚烷基组成；R3由具有1至6个碳的直链或支链亚烷基组成；并且R4和R5是相同或不同的，各自由1至6个碳的直链或支链烷基组成；或其药学上可接受的盐。在式V化合物的一个实施例中，L2由键组成。在式V化合物的另一个实施例中，X2由S组成。在式V化合物的另一个实施例中，X1是-O-(CO)-。在式V化合物的另一个实施例中，R3是亚乙基。在式V化合物的另一个实施例中，R3是亚正丙基或亚异丙基。在式V化合物的另一个实施例中，R4和R5分别是甲基、乙基或异丙基。在式V化合物的另一个实施例中，L2由亚甲基组成。在式V化合物的另一个实施例中，R1和R2各自由支链烷基组成。在式V化合物的另一个实施例中，R2由烷基组成。在式V化合物的另一个实施例中，R1和R2各自由19或20个碳原子组成。在式V化合物的另一个实施例中，R1或R2各自由13或14个碳原子组成。在式V化合物的另一个实施例中，L2由亚甲基组成，R3是亚乙基，X1是-O-(CO)-，X2是S，并且R4和R5都是甲基。在式V化合物的另一个实施例中，L2由键组成，R3是亚乙基，X1是-O-(CO)-，X2是S，并且R4和R5都是甲基。在式V化合物的另一个实施例中，L2由键组成，R3是亚正丙基，X1是-O-(CO)-，X2是S，并且R4和R5都是甲基。在式V化合物的另一个实施例中，L2由键组成，R3是亚异丙基，X1是-O-(CO)-，X1是S，并且R4和R5都是甲基。核酸优选地具有抑止目标基因表达的活性。目标基因本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式II化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.18 US 14/546,105;2015.05.08 US 14/707,876;1.一种式II化合物，其中R1和R2都由1至12个碳所组成的直链烷基、或2至12个碳所组成的烯基或炔基组成；L1和L2都由5至18个碳所组成的直链亚烷基或亚烯基组成，或与N一起形成杂环；X是S；L3由键或1至6个碳所组成的直链亚烷基组成，或与N一起形成杂环；R3由1至6个碳所组成的直链或支链亚烷基组成；以及R4和R5是相同或不同的，各自由氢或1至6个碳所组成的直链或支链烷基组成；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1和L2都由五个碳所组成的直链亚烷基组成。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3由亚乙基或亚丙基组成。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是相同或不同的，各自由氢、甲基或乙基组成。5.根据权利要求1所述的化合物，其中L3由键组成。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2都由十个碳所组成的直链烯基组成。7.根据权利要求1所述的化合物，其选自式1)至12)的化合物：8.一种式III或IV化合物，其中R1由具有12至20个碳的支链烷基组成，R2由具有5至10个碳的直链烷基或具有12至20个碳的支链烷基组成，L1和L2各自由键或具有1至3个碳原子的直链烷基组成，X由S或O组成，L3由键或低碳烷基组成，R3由低碳烷基组成，以及R4和R5是相同或不同的，各自由低碳烷基组成；或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求8所述的化合物，其中L3由键组成。10.根据权利要求8所述的化合物，其中X由S组成。11.根据权利要求8所述的化合物，其中R3由亚乙基组成。12.根据权利要求8所述的化合物，其中R3由亚正丙基或亚异丙基组成。13.根据权利要求8所述的化合物，其中R4和R5各自由甲基、乙基或异丙基组成。14.根据权利要求8所述的化合物，其中L1和L2都由键组成。15.根据权利要求8所述的化合物，其中L1和L2都由亚甲基组成。16.根据权利要求8所述的化合物，其中R2由烷基组成。17.根据权利要求8所述的化合物，其中R1和R2都由支链烷基组成。18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述支链烷基由19或20个碳原子组成。19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述支链烷基由13或14个碳原子组成。20.根据权利要求8所述的化合物，其中L3由亚甲基组成，R3由亚乙基组成，X2由S组成，并且R4和R5都由甲基组成。21.根据权利要求8所述的化合物，其中L3由键组成，R3由亚乙基组成，X由S组成，...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·E·佩恩，帕德马纳巴·希武库拉，
申请(专利权)人：阿克丘勒斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US