具有受控的孔隙度或机械性质的组织基质制造技术

本公开内容提供了从细胞外组织基质产生的组织产品。所述组织产品可以包含无细胞细胞外基质，所述无细胞细胞外基质已经在所选区域中处理，以增加所选区域中基质的压缩模量，同时保持支持细胞生长和组织再生的能力。此外，所述组织产品可以包含支持组织向内生长的含胶原的材料，以及胶原或聚合物材料的框架，使得组合具有期望的压缩或拉伸模量和/或强度，同时保持支持细胞生长和组织再生的能力。

A tissue matrix with controlled porosity or mechanical properties

This disclosure provides tissue products from the extracellular matrix of the tissue. The product can contain no extracellular matrix, the extracellular matrix has been in the selection process, in order to increase the compression modulus in selected regions of the matrix, while maintaining the ability to support cell growth and tissue regeneration. In addition, the product can include support for tissue ingrowth containing collagen and collagen material, frame or polymer material, making the combination with the desired compression or tensile modulus and / or strength, while maintaining the ability to support cell growth and tissue regeneration.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有受控的孔隙度或机械性质的组织基质本申请根据35U.S.C.§119要求2015年4月16日提交的美国临时申请号62/148,532和2015年1月21题提交的美国临时申请号62/105,971的优先权，两者通过引用整体并入本文。本公开内容涉及组织产品，更具体地，涉及已经用其他材料进行改性或组合以提供期望的模量(压缩或拉伸)或其他受控的机械性质同时允许细胞向内生长和组织再生的组织基质。本公开内容还包括包含一个或多个改变的(例如，提高的)纤维密度和/或改变的机械性质的区域的组织治疗产品，以及制备这种产品的方法。各种组织来源的产品被用于再生、修复或以其他方式治疗患病或受损的组织和器官。这样的产品可以包括组织移植物和/或处理的组织(例如，来自皮肤、肠或其他组织的无细胞组织基质，其具有或不具有细胞接种)。这样的产品通常具有由组织来源(即源自其的组织类型和动物)决定的性质以及用于产生组织产品的处理参数。由于组织产品通常用于外科应用和/或组织置换或增大，所以产品应该支持组织生长和再生，如所选择的植入部位所期望的。然而，为了提供期望的生物学特性，组织产品(包括细胞外组织基质)必须具有结构和功能性质，包括合适的孔隙率和化学组成，以促进细胞向内生长和组织再生，而无过度纤维化或瘢痕形成。此外，为了作为组织填充物，组织产品必须具有足够的刚度以防止植入时的不希望的压缩或变形，同时允许有利的手感或美观外观。然而，对于某些应用，目前可获得的组织产品(例如无细胞组织基质或合成材料)可能具有不太优化的机械性质或者可能在植入后在体内变化太快(例如，由于蛋白酶活性而变弱)。例如，某些组织产品可能太容易被压缩、或者可能会变弱或不具有足够的某些承重应用所需的抗拉强度而不能用作组织填充物。此外，现有的细胞外基质产品设计可能不太适合治疗某些病状。例如，现有设计可能太硬而不能用于治疗软组织，或者太软或无弹性而不能保持持久的软组织再生所需的体积和孔径。此外，持久的再生软组织填充物必须通过抵抗外部压缩力来保持其体积，同时提供适当的细胞机械线索以用于向支架中重新填充软组织(例如脂肪)而不是更硬的纤维或矿化组织。此外，一些现有的细胞外基质产物可能具有各种机械性质，包括手感、拉伸性或柔韧性，其可以针对某些用途可以改善。例如，一些基于胶原的材料或细胞外基质产物可以在所谓的脚趾区域中显示初始拉伸(参见图1的Sun等人的美国专利公开号US20090306790A1)。并且对于某些应用，这种初始拉伸可能是不期望的，因为在用于承重应用的植入期间可能需要额外的努力来适当地张紧材料。本公开内容提供了具有期望的压缩或拉伸模量(包括改进的操作性质)和/或保持支持细胞向内生长和组织再生的能力的改进的组织产品，。概述本公开内容提供了用于治疗组织的改进的装置。所述装置可以包括一个或多个(第一)组分，其被选择以允许在多个解剖部位使细胞向内生长和组织再生。另外，所述装置可以包括一个或多个额外(第二)组分或改变的区域，其包括密度、化学结构、强度、弹性模量和孔隙率中的一种或多种的变化。第一组分和第二组分可以形成三维结构(例如，作为复合材料)，所述三维结构具有被选择用于期望应用(例如，作为组织填充物来代替在切除肿瘤切除术或其他手术期间移除的组织)的受控的宏观机械性质(例如，受控的压缩模量)。另外，在植入后的相关期间提供期望的机械性质的同时，装置可以允许细胞向内生长和组织再生。根据多个实施方案，提供了组织产品。所述组织产品可以包含第一组分，所述第一组分包含当植入患者时能够支持细胞向内生长和组织再生的含胶原的基质。此外，组织产品可以包含包括三维结构的第二组分，其中所述第一组分嵌入在所述第二组分的网格框架中，并且其中所述第二组分具有大于所述第一组分的压缩模量的压缩模量。根据某些实施方案，提供了组织产品。所述产品可以包含第一组分，所述第一组分包含当植入患者时能够支持细胞向内生长和组织再生的含胶原的细胞外组织基质。另外，所述产品可以包含在整个所述第一组分中隔开的一组较高模量区域，其中所述较高模量区域由含胶原的细胞外基质形成，并且已被处理使得所述区域具有比所述组织产品的其他部分更高的胶原纤维密度。此外，本公开内容提供了一种生产组织产品的方法。根据一个实施方案，所述方法包括选择第一生物相容性材料，所述第一生物相容性材料包含基于胶原的细胞外基质材料，所述基于胶原的细胞外基质材料具有选择的孔隙率和微结构，以在植入哺乳动物软组织时允许细胞向内生长。此外，所述方法可以包括选择第二生物相容性材料，所述第二生物相容性材料具有大于所述第一生物相容性材料的密度和压缩模量的密度和压缩模量。所述方法还可以包括由所述第一生物相容性材料和所述第二生物相容性材料形成复合材料。在一些实施方案中，生产组织产品的方法可以包括选择当植入患者时能够支持细胞向内生长和组织再生的含胶原的细胞外组织基质，以及处理所述含胶原的细胞外组织基质以产生在整个所述组织基质中隔开的具有较高模量和较高密度的一组区域。附图描述图1A是根据多个示例性实施方案产生的分级多孔组织基质的透视图。图1B是图1A的组织基质的放大图。图1C是根据多个示例性实施方案产生的分级多孔组织基质的透视图。图2是根据多个示例性实施方案产生的另一分级多孔组织基质的透视图。图3A是组织基质的侧视图和用于形成分级多孔或抗压缩组织基质的方法。图3B是根据图3A所示方法产生的分级多孔或抗压缩组织基质的侧视图。图4A是根据多个实施方案产生的具有孔隙率和机械性质(例如拉伸或压缩性质)变化的组织基质的侧视图。图4B是根据多个实施方案产生的具有孔隙率和机械性质(例如拉伸或压缩性质)变化的另一组织基质的透视图。图5A是如下文实施例中所述的植入之前的经处理脂肪组织的苏木精和曙红(H&E)染色切片。图5B是如下文实施例中所述的植入之前的经处理脂肪组织/聚氨酯复合材料的H&E染色切片。图6A-6B是如下文实施例中所述的外植之后的经处理脂肪组织的H&E染色切片。图7A-7B是如下文实施例中所述的外植之后的聚氨酯材料的H&E染色切片。图8A-8B是如下文实施例中所述的外植之后的经处理脂肪组织/聚氨酯复合材料的H&E染色切片。图9A是组织基质的侧视图和用于形成具有胶原密度、机械性质和/或交联的变化的组织基质的方法。图9B是组织基质的侧视图和用于形成具有胶原密度、机械性质和/或交联的变化的组织基质的方法。图9C是根据图9A-9B所示的方法生产的组织产品的侧视图。图10A是组织基质的侧视图和用于形成具有胶原密度、机械性质和/或交联的变化的组织基质的方法。图10B是使用图10A的基质生产的组织基质的侧视图。图11A示出了用于生产具有胶原密度、机械性质和/或交联的变化的组织基质的方法中的步骤。图11B示出了用于生产具有胶原密度、机械性质和/或交联的变化的组织基质的方法中的步骤。图11C示出了用于生产具有胶原密度、机械性质和/或交联的变化的组织基质的方法中的步骤。图11D示出了用于生产具有胶原密度、机械性质和/或交联的变化的组织基质的方法中的步骤。某些示例性实施方案的描述现在将详细地参考根据本公开内容的某些示例性实施方案，所述实施方案的某些实例在附图中示出。尽可能地，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组织产品，包含：第一组分，所述第一组分包含当植入患者时能够支持细胞向内生长和组织再生的含胶原的基质；包括三维结构的第二组分，其中所述第一组分嵌入在所述第二组分的网格框架中，并且其中所述第二组分具有大于所述第一组分的压缩模量的压缩模量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.21 US 62/105,971;2015.04.16 US 62/148,5321.一种组织产品，包含：第一组分，所述第一组分包含当植入患者时能够支持细胞向内生长和组织再生的含胶原的基质；包括三维结构的第二组分，其中所述第一组分嵌入在所述第二组分的网格框架中，并且其中所述第二组分具有大于所述第一组分的压缩模量的压缩模量。2.根据权利要求1所述的组织产品，其中所述第一组分包含脂肪细胞外组织基质。3.根据权利要求1所述的组织产品，其中所述第一组分包含真皮无细胞组织基质。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组织产品，其中所述第二组分包含不来源于细胞外基质的聚合物。5.根据权利要求4所述的组织产品，其中所述聚合物选自以下中的至少一种：聚氨酯、可降解聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯和共聚物、聚酐、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚磷腈、聚烯烃、不可降解的聚酯、尼龙、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、酪氨酸基聚合物、聚羟基链烷酸酯、甲壳质或壳聚糖。6.根据权利要求1-3中任一项所述的组织产品，其中所述第一组分和所述第二组分各自包含胶原基质，并且其中所述第二组分已经交联以产生期望的压缩模量。7.根据权利要求1-3中任一项所述的组织产品，其中所述第一组分和所述第二组分各自包含胶原基质，并且所述第二组分具有比所述第一组分更高的胶原纤维密度。8.根据权利要求7所述的组织产品，其中所述第二组分已经在所选区域压缩以产生更高的胶原纤维密度。9.根据权利要求1-3中任一项所述的组织产品，其中所述第一组分和所述第二组分各自包含胶原基质，并且所述第二组分具有更高的胶原纤维密度，其中所述第一组分包含微粉化胶原。10.根据权利要求1-3中任一项所述的组织产品，其中所述第一组分包含非矿化胶原基质，并且所述第二组分包含矿化胶原。11.根据权利要求1-10中任一项所述的组织产品，其中所述第二组分包含具有直径为约500微米至3000微米的孔的多孔材料。12.根据权利要求11所述的组织产品，其中所述多孔材料是开孔泡沫。13.根据权利要求12所述的组织产品，其中所述第一材料是基于胶原的材料。14.根据权利要求13所述的组织产品，其中所述基于胶原的材料是细胞外组织基质。15.根据权利要求13或14所述的组织产品，其中所述产品是通过将所述基于胶原的材料悬浮在所述第二材料的网格框架内并冷冻干燥所述产品制备的。16.根据权利要求1-15中任一项所述的组织产品，其中所述第一材料是胶原/糖胺聚糖(GAG)材料。17.一种组织产品，包含：第一组分，所述第一组分包含当植入患者时能够支持细胞向内生长和组织再生的含胶原的细胞外组织基质；以及在整个所述组织产品中隔开的一较高模量区域组，其中所述较高模量区域由含胶原的细胞外基质形成，并且已经被处理以产生较高密度的区域。18.根据权利要求17所述的组织产品，其中每个所述较高模量区域沿着公共轴对准。19.根据权利要求17或18所述的组织产品，其中所述细胞外组织基质包含无细胞真皮基质。20.根据权利要求17或18所述的组织产品，其中所述细胞外组织基质包含脂肪组织基质。21.根据权利要求17-20中任一项所述的组织产品，其中所述较高模量区域组包括已经压缩和交联的细胞外基质的区域。22.根据权利要求17-20中任一项所述的组织产品，其中所述组织产品包括当放置在平坦支撑物上时具有平坦顶部和底部表面的材料片，并且所述较高模量区域组包括沿着垂直于所述平坦表面的公共垂直轴对准的区域。23.根据权利要求17-20中任一项所述的组织产品，其中所述组织产品包括当放置在平坦支撑物上时具有平坦顶部和底部表面的材料片，并且所述较高模量区域组包括沿着平行于所述平坦表面的方向形成的区域。24.根据权利要求17-23中任一项所述的组织产品，其中所述较高模量区域具有较高压缩模量和较高拉伸模量中的至少一种。25.根据权利要求17-23中任一项所述的组织产品，其中所述较高模量区域具有较高压缩模量和较高拉伸模量。26.根据权利要求17-25中任一项所述的组织产品，其中所述较高模量区域具有较高拉伸强度。27.一种生产组织产品的方法，包括：选择第一生物相容性材料，所述第一生物相容性材料包含基于胶原的细胞外基质材料，所述基于胶原的细胞外基质材料具有选择的孔隙率和微结构，以在植入哺乳动物软组织时允许细胞向内生长；选择第二生物相容性材料，所述第二生物相容性材料具有大于所述第一生物相容性材料的密度和压缩模量的密度和压缩模量；由所述第一生物相容性材料和所述第二生物相容性材料形成复合材料。28.根据权利要求27所述的方法，其中由所述第一生物相容性材料和所述第二生物相容性材料形成复合材料包括制备所述第二生物相容性材料的网格以及将所述第一生物相容性材料设置在所述网格内。29.根据权利要求27所述的方法，其中由所述第一生物相容性材料和所述第二生物相容性材料形成复合材料包括制备所述第一生物相容性材料和所述第二生物相容性材料中的一种的液体混悬体；将由所述第一生物相容性材料和所述第二生物相容性材料中的另一种形成的固体颗粒置于所述混悬体中以形成混合物；以及干燥所述混合物。30.根据权利要求29所述的方法，其中干燥包括冷冻干燥。31.根据权利要求29-30中任一项所述的方法，其中所述液体混悬体包括所...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊瑟烈·杰瑟普，姆里纳尔·沙阿，帕特里克·利米，
申请(专利权)人：生命细胞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US