用于治疗溶酶体病症的组合物和方法技术

本发明专利技术的一个方面提供了一种用于治疗溶酶体贮积症的方法。该方法可以包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包括治疗有效量的介导转录因子EB上调的药剂。在一个实施方式中，该组合物包括贝特类药物，如吉非罗齐或非诺贝特。在另一个实施方式中，该组合物还包括全反式维甲酸或维生素A。

Compositions and methods for the treatment of lysosomal disorders

One aspect of the present invention provides a method for the treatment of lysosomal storage disorders. The method may include administering a composition to a subject in need of such treatment comprising an agent for the treatment of an effective amount of an intermediary transcription factor EB. In one embodiment, the composition comprises fibrates, such as gemfibrozil and fenofibrate. In another embodiment, the composition also comprises all trans retinoic acid or vitamin A.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗溶酶体病症的组合物和方法相关申请本专利申请要求于2014年11月19日提交的美国临时专利申请号62/081,696的申请日的权益，该申请的内容特此通过引用的方式并入本文。
本专利技术一般而言涉及用于治疗溶酶体贮积症(lysosomalstoragedisorders)的组合物和方法。背景溶酶体是含有大量在酸性环境中具有高度活性的水解酶的膜结合型细胞器(1-3)。传统上被认定为废物管理细胞器，已表明溶酶体参与主要的细胞进程,包括降解发展、程序性细胞死亡和营养反应(2,4-8)。溶酶体对不同刺激物的不同作用和反应表明协同调控溶酶体基因的表达(9,10)。近期研究提供了适度的关于溶酶体基因调控的信息(11,12)，但是对溶酶体基因的模式发现分析揭示了协同溶酶体表达和调控(CLEAR)成分的存在，该成分是转录因子EB(TFEB)(bHLH(基本螺旋-环-螺旋)因子的小眼畸形–转录因子E(MiT/TFE)亚家族的成员)潜在的结合位点。该研究报告了TFEB和溶酶体生物生成之间的潜在联系(9,10,12)。Tfeb的调控看起来是复杂的并且依赖于细胞类型和刺激物。在分化的破骨细胞中，RANKL-依赖型信号传导途径诱导了TFEB激活诱导的溶酶体生物生成(13)。饥饿或应激条件也可以激活TFEB，其否则保持为被mTORC1灭活的状态(14,15)。一项研究也表明饥饿诱导的TFEB活性可在脂类代谢中起关键作用以及激活的TFEB也可自调控其自己的基因表达(16)。溶酶体贮积病(LSD)是一组大约50种罕见的由溶酶体功能缺陷导致的遗传性代谢病症。LSD的症状随具体病症和其他变量(如发病年龄)而变化，并且可为轻度至重度的。它们可包括发育迟缓、运动障碍、癫痫、痴呆、聋和/或盲。患有LSD的一些人具有增大的肝(肝肿大)和增大的脾(脾肿大)、肺部和心脏问题，以及生长异常的骨骼。优选实施方式概述本专利技术的一个方面提供了用于治疗LSD的方法。该方法可以包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包括治疗有效量的介导转录因子EB(TFEB)上调的药剂。在一个实施方式中，该药剂为他汀类药物。例如，他汀类药物可以是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀或辛伐他汀。该药剂还可以是例如降脂药物，如贝特类药物。在一些实施方式中，贝特类药物是吉非罗齐或非诺贝特。在其他实施方式中，该药剂是镇痛剂、退热剂、阿司匹林、肉桂代谢物、肉桂酸、苯丁酸钠或苯甲酸钠。在另一些实施方式中，该组合物可以包括至少两种上述药剂的组合。该组合物还可以包括全反式维甲酸或维生素A。例如，该组合物可以包括他汀类药物或贝特类药物和全反式维甲酸或维生素A。该制剂与全反式维甲酸或维生素A的这种组合与单独施用全反式维甲酸、维生素A或贝特类药物相比可以为受试者提供更大的疗效。该组合可以是协同组合。TFEB也可以通过增加转录因子EBmRNA水平、增加转录因子EB蛋白水平或激活PPARa-RXRa异源二聚体而上调。LSD可以是神经退行性病症，例如，神经元蜡样脂褐质沉积症(neuronalceroidlipofuscinosis)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'sdisease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophiclateralsclerosis，ALS)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)，包括帕金森氏附加病(Parkinson'splusdiseases)，如多系统萎缩症(multiplesystematrophy，MSA)、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy，PSP)、皮质基底节变性(corticobasaldegeneration，CBD)或路易体痴呆(dementiawithLewybodies，DLB)。在另一个实施方式中，LSD是自噬途径障碍，并且其中所述药剂增加溶酶体的生物生成。在其他实施方式中，LSD是Tay-Sachs病、法布里病(Fabrydisease)、尼曼-匹克病(Niemann-Pickdisease)、戈谢病(Gaucherdisease)、亨特氏综合征(HunterSyndrome)、α-甘露糖贮积病(Alpha-mannosidosis)、天冬氨酰葡糖胺尿症(Aspartylglucosaminuria)、胆固醇酯贮积病(Cholesterylesterstoragedisease)、慢性己糖胺酶A缺乏症(ChronicHexosaminidaseADeficiency)、胱氨酸贮积症(Cystinosis)、Danon病(Danondisease)、Farber病(Farberdisease)、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、半乳糖唾液酸贮积症(Galactosialidosis)，或巴腾氏病(Battendisease)，包括后期婴儿型巴腾氏病(lateinfantileBattendisease)和青少年型巴腾氏病(JuvenileBattendisease)。本专利技术的另一方面提供了治疗LSD的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包括治疗有效量的介导Tfeb基因上调的药剂。又一方面提供治疗LSD的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用一种组合物，该组合物包括治疗有效量的一种药剂，其中该药剂恢复TFEB活性。附图简要说明图1显示吉非罗齐和维甲酸上调大脑细胞中的TFEBmRNA和蛋白水平。(A,B)将小鼠原代星形胶质细胞在无血清的DMEM/F-12培养基中用不同浓度的吉非罗齐和全反式维甲酸(ATRA)处理12小时，之后通过qRT-PCR监测Tfeb的mRNA水平(A)以及通过免疫印迹监测TFEB蛋白水平(B)。(C)对TFEB的免疫印迹的光密度分析(相对于β-肌动蛋白)。(D,E)将小鼠原代星形胶质细胞在类似的培养条件下用吉非罗齐(10μM)和ATRA(0.2μM)的组合处理4、6、12和24小时，之后通过qRT-PCR监测TFEB的mRNA水平(D)以及通过免疫印迹监测蛋白水平(E)。(F)对TFEB的免疫印迹的光密度分析。所有结果表示为或为至少三个独立的实验集的平均值±SEM。(G,I)将小鼠原代星形胶质细胞(G)和小鼠原代神经元(I)在无血清条件下用吉非罗齐和维甲酸的组合处理24小时，并分别对TFEB(红)-GFAP(绿)和TFEB(红)-Map2(绿)进行双标记。使用DAPI对核进行染色。比例尺＝20μm(对于G)，对于高倍图像，比例尺＝5μm(对于G)；比例尺＝50μm(对于I)，对于高倍图像，比例尺＝10μm(对于I)。(H,J)按照相对于对照的倍数计算，对小鼠原代星形胶质细胞(H)和小鼠原代神经元(J)的全细胞和核中的TFEB免疫反应性(TFEBIR)量化。采用ImageJ对来自三个独立实验集的每种条件至少25个单独图像进行量化。与未经处理的对照相比。图2显示PPARα和RXRα参与贝特类药物介导的TFEBmRNA和蛋白的上调：(A,B)将自PPARα-/-和PPARβ-/-以及野生型小鼠分离的小鼠原代星形胶质细胞在无血清DMEM/F12本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗溶酶体贮积症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含介导转录因子EB上调的药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.19 US 62/081,6961.一种用于治疗溶酶体贮积症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含介导转录因子EB上调的药剂。2.权利要求1所述的方法，其中所述药剂是他汀类药物。3.权利要求2所述的方法，其中所述他汀类药物选自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀及其组合。4.权利要求1所述的方法，其中所述药剂选自镇痛剂、退热剂、阿司匹林、肉桂代谢物、肉桂酸、苯丁酸钠和苯甲酸钠。5.权利要求1所述的方法，其中所述药剂是降脂药物。6.权利要求5所述的方法，其中所述降脂药物是贝特类药物。7.权利要求6所述的方法，其中所述贝特类药物是吉非罗齐或非诺贝特。8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含治疗有效量的全反式维甲酸或维生素A。9.权利要求8所述的方法，其中所述组合物包含所述贝特类药物和全反式维甲酸或维生素A。10.权利要求9所述的方法，其中所述组合物包含所述贝特类药物和全反式维甲酸或维生素A的协同组合。11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述溶酶体贮积症是神经退行性病症，选自神经元蜡样脂褐质沉积症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病，包括帕金森氏附加病，如多系统萎缩症(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)和路易体痴呆(DLB)。12.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述溶酶体贮积症是自噬途径障碍，并且其中所述药剂增加溶酶体的生物生成。13.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述溶酶体贮积症选自Tay-Sachs病、法布里病、尼曼-匹克病、戈谢病、亨特氏综合征、α-甘露糖贮积病、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积病、慢性己糖胺酶A缺乏症、胱氨酸贮积症、Danon病、Farber病、岩藻糖苷贮积症和半乳糖唾液酸贮积症。14.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中通过增加转录因子EBmRNA水平、增加转录因子EB蛋白水平或激活PPARa-RX...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·帕汉，
申请(专利权)人：拉什大学医学中心，
类型：发明
国别省市：美国,US