舒尼替尼制剂及其在治疗眼部疾病中的使用方法技术

开发了增加包封或并入舒尼替尼到聚合物基质中的方法。所得制剂提供舒尼替尼或其类似物或其药学上可接受的盐的更持续的控释。使用碱性溶剂系统实现负载量的增加。可以施用药物组合物以治疗或预防患者眼睛中与血管形成相关的疾病或病症，诸如角膜新血管形成和急性黄斑变性。给药后，舒尼替尼或其类似物或其盐在延长的时间内以足够高以产生治疗益处但是足够低以避免不可接受的细胞毒性水平的浓度释放。

Sunitinib formulations and methods of use in the treatment of ocular diseases

Methods for increasing encapsulation or incorporation of sunitinib into polymeric matrices have been developed. The resulting formulations provide more sustained controlled release of sunitinib or its analogues or pharmaceutically acceptable salts thereof. Load increases with an alkaline solvent system. A drug composition can be applied to treat or prevent the formation of a disease associated with angiogenesis in the eye, such as corneal neovascularization and acute macular degeneration. After administration, sunitinib or its analog or its salts are high enough to produce therapeutic benefits over extended periods of time, but are low enough to avoid the release of concentrations of unacceptable cytotoxic levels.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】舒尼替尼制剂及其在治疗眼部疾病中的使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2014年12月15日提交的美国临时申请第62/092,118号“舒尼替尼控释制剂”以及于2015年3月27日提交的美国临时申请第62/139,306号“防止角膜新血管形成的方法”的优先权和权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及舒尼替尼及其类似物和药学上可接受的盐的制剂以及使用它们的方法，特别是用于治疗眼部疾病和紊乱。
技术介绍
舒尼替尼(由辉瑞以(-)-苹果酸盐形式销售，先前称为SU11248)是口服、小分子多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，经FDA于2006年1月26日批准用于治疗肾细胞癌(RCC)和伊马替尼耐药性胃肠道间质瘤(GIST)。舒尼替尼是同时批准用于两种不同适应症的首例癌症药物。舒尼替尼通过靶向多个受体酪氨酸激酶(RTK)来抑制细胞信号传导。这些包括血小板衍生生长因子(PDGF-R)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)的所有受体，其在肿瘤血管发生和肿瘤细胞增殖中发挥作用。同时抑制这些靶标导致肿瘤血管形成减少和癌细胞死亡，最终导致肿瘤萎缩。提供可以在长时间内以受控的方式递送舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐的制剂将是有利的。然而，这被证明是困难的，因为该药物在药物赋形剂中的溶解性差、限制了载药量并导致不稳定性。因此，本专利技术的一个目的是提供具有改善的持久性、稳定性、安全性和功效的舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐的制剂。本专利技术的另一个目的是提供包封或掺入聚合物基质(包括纳米颗粒和微粒)增加负载量的方法。本专利技术的又一个目的是提供延长药代动力学的改进剂型及其使用方法。
技术实现思路
已经开发了增加将舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐包封或掺入聚合物基质的方法。所得制剂提供舒尼替尼或其类似物或盐用于治疗癌症、抑制血管发生、眼部疾病和其它应用时更持续的控释。使用碱性溶剂体系和/或通过增加聚合物溶液的粘度或浓度来实现增加的负载量，如下文更详细的描述。在一个实施方案中，聚合物舒尼替尼药物制剂通过以下制备：(i)将舒尼替尼或其盐溶解或分散在任选地有碱性试剂的有机溶剂中；(ii)将步骤(i)的溶液/分散体与粘度为至少约300cPs(或可能至少约350cPs、400cPs、500cPs、600cPs、700cPs或800cPs或更多)的聚合物溶液混合；(iii)将步骤(ii)的药物聚合物溶液/分散体与任选地有表面活性剂或乳化剂的非酸性或碱性水溶液(例如至少约7、8或9，且通常不高于约10的pH)混合，以形成含有溶剂的舒尼替尼包封微粒，(iv)分离微粒。当使用苹果酸舒尼替尼或舒尼替尼的其他药学上可接受的盐时，已经发现在有机溶剂中包括碱性试剂可能是有益的。然而，当使用舒尼替尼游离碱时，已经发现向有机溶剂中加入酸可以改善微粒的载药量。实施例表明聚酯如PLGA、PEG-PLGA(PLA)和PEG-PLGA/PLGA共混物微粒显示舒尼替尼或其类似物或药学上可接受的盐的持续释放。使用单一乳液溶剂蒸发法制备负载苹果酸舒尼替尼的由PLGA和与PLGA(Mw45kDa)共价偶联的PEG(PLGA45k-PEG5k)组成的聚合物微粒。通过增加苹果酸舒尼替尼在溶液中的碱度实现负载量的改善，用PEG-PLGA时达到16.1％，这可以通过加入DMF进一步增加，相比较无碱性时仅达到1％。通过增加水溶液和聚合物溶液的pH，进一步增加苹果酸舒尼替尼的负载。通过增加聚合物浓度或粘度可以实现微粒中苹果酸舒尼替尼负载量的进一步显著增加。本文提供的聚合物药物组合物可用于形成具有改进的用于药物受控递送的特性的植入物(例如棒、盘、薄片等)、纳米颗粒或微粒。包含用于舒尼替尼或其类似物或其药学上可接受的盐的控释的植入物(例如棒、盘、薄片等)、纳米颗粒、微粒或它们的组合的药物组合物可以通过将基质中的药物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合来制备。纳米颗粒、微粒或它们的组合可以由一种或多种药物或药物与一种或多种聚合物的共混物形成。可以施用药物组合物以治疗或预防与新血管形成相关的患者的眼睛中或眼睛上的疾病或紊乱，例如角膜新血管形成和湿性或干性年龄相关性黄斑变性(AMD)。说明性实例证实在动物模型中舒尼替尼或其药学上可接受的盐的制剂在治疗角膜新血管形成、AMD的脉络膜血管形成特征以及预防由眼压升高引起的视神经损伤方面是有效的。附图说明图1是作为聚合物浓度(mg/ml)的函数的包封率百分比的曲线图。图2A是在37℃下苹果酸舒尼替尼随时间(天)从各种聚合物微粒的累积释放百分比的曲线图。图2B是显示提高聚合物浓度改善苹果酸舒尼替尼的包封率的曲线图，绘制了相对于聚合物浓度(mg/mL)的包封率。图3是苹果酸舒尼替尼MS(微球)的体外药物释放曲线图。图4是苹果酸舒尼替尼游离药物和苹果酸舒尼替尼MS的滞留曲线图。图5A和5B是用SC注射苹果酸舒尼替尼MS、苹果酸舒尼替尼游离药物和安慰剂MS处理的角膜POD5、POD7和POD14的角膜新血管形成(图5A血管长度，和图5BNV面积)的定量分析图。图6A-6M是RT-PCR分析的柱状图，显示苹果酸舒尼替尼MS与苹果酸舒尼替尼和安慰剂MS相比在术后第7天上强烈抑制药物靶基因的表达水平。图7A-7D是显示苹果酸舒尼替尼微粒在玻璃体内注射至正常C57Bl/6小鼠后至少9周的小鼠CNV模型中抑制NV的图。立即或2、4或8周后，对小鼠(n＝5)进行Bruch膜的激光破碎，一周后定量CNV损伤的大小。图7A，一周；图7B，三周；图7C，五周；图7D，九周。与对照组相比，所有治疗组的P＜0.05。具体实施方式I.定义本文使用的“活性剂”是指在身体中局部和/或全身作用的生理或药理活性物质。活性剂是向患者施用用于疾病或病症的治疗(例如治疗剂)、预防(例如预防剂)或诊断(例如诊断剂)的物质。本文所用的“眼部用药”或“眼部活性剂”是指向患者施用以减轻、延迟发作或预防眼睛疾病或病症的一种或多种症状的药剂，或用于成像或以其他方式评估眼睛的诊断剂。本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指有效缓解、延迟发作或预防一种或多种症状，特别是癌症或眼睛疾病或病症的药物的量。在年龄相关性黄斑变性的情况下，有效量的药物延迟、减少或预防患者的视力丧失。如本文所用，术语“碱”是指能够接受酸性质子或以其他方式提高组合物的pH的化合物。本文所用的“生物相容性”和“生物相容的”通常是指对接受者通常无毒，并且不会对接受者造成任何显著不利的影响的材料及其任何代谢产物或降解产物。一般来说，生物相容性材料是当向患者施用时不引起显著的炎症或免疫应答的材料。本文所用的“可生物降解聚合物”通常是指在生理条件下通过酶作用和/或水解被降解或侵蚀为能够被个体代谢、消除或排泄的较小单元或化学物质的聚合物。降解时间是聚合物组成、形态如孔隙度、颗粒尺寸和环境的函数。本文所用的“亲水性”是指对水具有亲和力的性质。例如，亲水性聚合物(或亲水聚合物)是主要可溶解于水溶液和/或具有吸收水的倾向的聚合物(或聚合物)。通常，聚合物亲水性越高，聚合物越倾向于溶解于水、与水混合或被水润湿。本文所用的“疏水性”是指缺乏对水的亲和力甚至排斥水的性质。例如，聚合物(或聚合物)疏水性越高，聚合物(或聚合物)越倾向于不溶解于水、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使用有机溶剂和水性溶剂的乳液增加下式的化合物或其盐在聚合物基质中的包封率的方法，其中所述化合物是式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.15 US 62/092,118;2015.03.27 US 62/139,3061.一种使用有机溶剂和水性溶剂的乳液增加下式的化合物或其盐在聚合物基质中的包封率的方法，其中所述化合物是式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自下组：氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；R2选自下组：氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-S(O)2NR13R14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；R3选自下组：氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13CO)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；R4选自下组：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；R5选自下组：氢、烷基和-C(O)R10；R6选自下组：氢、烷基和-C(O)R10；R7选自下组：氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或者R6和R7可以结合形成选自下组的基团：-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-；条件是R5、R6或R7中的至少一个必须为-C(O)R10；R8和R9独立地选自下组：氢、烷基和芳基；R10选自下组：羟基、烷氧基、芳氧基、-N(R11)(CH2)nR12和-NR13R14；R11选自下组：氢和烷基；R12选自下组：-NR13R14、羟基、-C(O)R15、芳基、杂芳基、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)Ra(其中Ra是未取代的烷基、卤代烷基或芳烷基)；R13和R14独立地选自下组：氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14可以结合形成杂环基；R15选自下组：氢、羟基、烷氧基和芳氧基；R16选自下组：羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；R17选自下组：烷基、环烷基、芳基和杂芳基；R20是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和n和r独立地为1、2、3或4；所述方法包括在将所述化合物包封或掺入所述聚合物基质中时增加所述化合物在溶剂中的碱度、使用所述聚合物的盐的形式和/或增加所述聚合物的浓度或粘度。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物选自下组：聚(羟基酸)，诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和(乳酸-乙醇酸)共聚物；聚(丙交酯)；聚(...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅杰，J·汉斯，J·凯斯，余韵，杨明，J·科勒兰德，W·J·斯塔克，徐庆国，杨晋，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国,US