组蛋白脱甲基酶抑制剂制造技术

本发明专利技术总体上涉及用于治疗癌症和肿瘤疾病的组合物和方法。本文提供了被取代的吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和主题组合物对于抑制组蛋白脱甲基酶是有用的。此外，主题化合物和主题组合物对于癌症例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症的治疗是有用的。

Histone demethylation inhibitor

The present invention generally relates to compositions and methods for the treatment of cancer and neoplastic diseases. This paper provides substituted pyridine and pyrimidine d] [3,4 4 ketone derivative compounds and pharmaceutical compositions containing said compounds. Subject compounds and motif compositions are useful for inhibiting histone demethylation enzymes. In addition, subject compounds and subject compositions are useful for the treatment of cancers such as prostate, breast, bladder, lung, and / or melanoma, and similar cancers.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组蛋白脱甲基酶抑制剂交叉引用本申请要求于2014年9月17日提交的美国临时申请第62/051,691号的权益，其内容据此通过引用以其整体并入。背景在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。专利技术简述本文提供了被取代的吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和主题组合物对于抑制组蛋白脱甲基酶是有用的。此外，主题化合物和主题组合物对于癌症例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症的治疗是有用的。本文描述的被取代的吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物化合物基于在4-位处具有羟基基团和在2-位处具有基于氧的取代基的被取代的吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮环体系。一种实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是-O-、-S-、-SO2-、-CF2-、–(CH2)-N(H)-、–(CH2)-N(H)-(C＝O)-、–(CH2)-N(C1-C3烷基)-(C＝O)-；并且Z是芳基、碳环基或杂环基。一种实施方案提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；环B选自：Y是C1-C3烷基；并且Z是芳基或杂芳基。一种实施方案提供了式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是氢或C1-C3烷基；Z是卤素、-OH、-NH2、-CN、烷基、烷氧基、烷基氨基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂环基烷基或碳环基烷基；并且m是0、1或2。一种实施方案提供了式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是氢或C1-C3烷基；Z是卤素、-OH、-NH2、-CN、烷基、烷氧基、烷基氨基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂环基烷基或碳环基烷基；并且m是0、1或2。一种实施方案提供了式(V)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是氢或C1-C3烷基；Z是卤素、-OH、-NH2、-CN、烷基、烷氧基、烷基氨基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂环基烷基或碳环基烷基；并且m是0、1或2。一种实施方案提供了式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Z是N或C-H；R是烷基、芳基、芳烷基或碳环基烷基。一种实施方案提供了式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A1、A2和A3选自C-H、N或N-R，条件是A1、A2或A3中的至少一个是C-H，并且A1、A2或A3中的至少一个是N-R；并且R是芳基、芳烷基或碳环基烷基。另一种实施方案提供了式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，具有选自如以下描述的式(VIIa)-(VIId)的结构：一种实施方案提供了式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是C1-C3烷基；并且Z是芳烷基。一种实施方案提供了式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是C1-C3烷基；并且Z是芳烷基。一种实施方案提供了式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；由代表的环A选自：并且R1是烷基、芳基、芳烷基、碳环基、碳环基烷基、-(C＝O)芳基或-(SO2)芳基。一种实施方案提供了包含式(I)-(X)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一种实施方案提供了用于抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式(I)-(X)的化合物接触。一种实施方案提供了用于治疗在需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用包含式(I)-(X)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。通过引用并入在本说明书中提及的所有出版物、专利、和专利申请在犹如每个单独的出版物、专利、或专利申请特定地且单独地被指示通过引用并入的相同的程度上通过引用并入本文。专利技术详述如在本说明书和所附的权利要求书中所使用的，除非相反地指定，否则以下术语具有下文指示的含义。“氨基”指的是–NH2基团。“氰基”指的是-CN基团。“硝基”指的是-NO2基团。“氧杂”指的是-O-基团。“氧代”指的是＝O基团。“硫代”指的是＝S基团。“亚氨基”指的是＝N-H基团。“肟基”指的是＝N-OH基团。“肼基”指的是＝N-NH2基团。“烷基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度的、具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烷基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tRa(其中t是1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)，其中每个Ra独立地是氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。“烷氧基”指的是通过式–O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链。“烯基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似烯基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烯基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.17 US 62/051,6911.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是-O-、-S-、-SO2-、-CF2-、–(CH2)-N(H)-、–(CH2)-N(H)-(C＝O)-、–(CH2)-N(C1-C3烷基)-(C＝O)-；并且Z是芳基、碳环基或杂环基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1并且X是氟。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-O-。5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-S-。6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-SO2。7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-CF2-。8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–(CH2)N(H)(C＝O)-。9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是–(CH2)-N(C1-C3烷基)-。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是芳基。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被卤素、烷基、烷氧基或碳环基取代的苯基。12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是碳环基。13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是1,2,3,4-四氢萘基。14.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是杂环基。15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是色满基。16.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；环B选自：Y是C1-C3烷基；并且Z是芳基或杂芳基。17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。18.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1并且X是氟。19.如权利要求16-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C1烷基。20.如权利要求16-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C2烷基。21.如权利要求16-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是22.如权利要求16-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是23.如权利要求16-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是24.如权利要求16-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是25.如权利要求16-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是26.如权利要求16-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是芳基。27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被烷基、-(C＝O)N(Ra)2、杂芳基或杂环基取代的苯基；其中每个Ra独立地是氢或C1-C3烷基。28.如权利要求16-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是杂芳基。29.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是30.一种式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是氢或C1-C3烷基；Z是卤素、-OH、-NH2、-CN、烷基、烷氧基、烷基氨基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂环基烷基或碳环基烷基；并且m是0、1或2。31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。32.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。33.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氟。34.如权利要求30-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是氢。35.如权利要求30-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C1烷基。36.如权利要求30-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C2烷基。37.如权利要求30-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。38.如权利要求30-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。39.如权利要求30-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2。40.如权利要求38或39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是卤素、-CN、烷基、烷氧基、碳环基或杂环基。41.如权利要求38或39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是氟、氯、甲基、甲氧基或吗啉基。42.一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是氢或C1-C3烷基；Z是卤素、-OH、-NH2、-CN、烷基、烷氧基、烷基氨基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂环基烷基或碳环基烷基；并且m是0、1或2。43.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。44.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。45.如权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氟。46.如权利要求42-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是氢。47.如权利要求42-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C1烷基。48.如权利要求42-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C2烷基。49.如权利要求42-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。50.如权利要求42-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。51.如权利要求42-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2。52.如权利要求50或51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是卤素、-CN、烷基、烷氧基、碳环基或杂环基。53.如权利要求50或51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是氟、氯、甲基、甲氧基或吗啉基。54.一种式(V)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是氢或C1-C3烷基；Z是卤素、-OH、-NH2、-CN、烷基、烷氧基、烷基氨基、碳环基、芳基、杂环基、杂芳基、芳烷基、杂环基烷基或碳环基烷基；并且m是0、1或2。55.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。56.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。57.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是氟。58.如权利要求54-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是氢。59.如权利要求54-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C1烷基。60.如权利要求54-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C2烷基。61.如权利要求54-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。62.如权利要求54-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。63.如权利要求54-60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2。64.如权利要求62或63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是卤素、-CN、烷基、烷氧基、碳环基或杂环基。65.如权利要求62或63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是氟、氯、甲基、甲氧基或吗啉基。66.一种式(VIa)的化合物或其药学上可接受的盐其中，X是卤素并且n是0或1；Z是N或C-H；R是烷基、芳基、芳烷基或碳环基烷基。67.如权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。68.如权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1并且X是氟。69.如权利要求66-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是N。70.如权利要求66-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是C-H。71.如权利要求66-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是芳烷基。72.如权利要求71所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳烷基是苄基。73.如权利要求66-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是烷基。74.如权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基是甲基。75.一种式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A1、A2和A3选自C-H、N或N-R，条件是A1、A2或A3中的至少一个是C-H，并且A1、A2或A3中的至少一个是N-R；并且R是芳基、芳烷基或碳环基烷基。76.如权利要求75所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有选自如以下描述的式(VIIa)-(VIId)的结构：77.如权利要求75-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是芳烷基。78.如权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳烷基是苄基。79.一种式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是C1-C3烷基；并且Z是芳烷基。80.如权利要求79所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。81.如权利要求79所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1并且X是氟。82.如权利要求79-81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C1烷基。83.如权利要求79-81中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C2烷基。84.如权利要求79-83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是苄基。85.一种式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；Y是C1-C3烷基；并且Z是芳烷基。86.如权利要求85所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。87.如权利要求85所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1并且X是氟。88.如权利要求85-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C1烷基。89.如权利要求85-87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C2烷基。90.如权利要求85-89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是苄基。91.一种式(X)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是卤素并且n是0或1；由代表的环A选自：并且R1是烷基、芳基、芳烷基、碳环基、碳环基烷基、-(C＝O)芳基或-(SO2)芳基。92.如权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。93.如权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1并且X是氟。94.如权利要求90-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是95.如权利要求90-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是96.如权利要求90-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是97.如权利要求90-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是98.如权利要求90-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是99.如权利要求90-98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是烷基。100.如权利要求90-98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是芳基。101.如权利要求100所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳基是任选地被卤素取代的苯基。102.如权利要求90-98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是芳烷基。103.如权利要求102所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳烷基是任选地被卤素取代的苄基。104.如权利要求90-98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是碳环基。105.如权利要求90-98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是碳环基烷基。106.一种化合物或其药学上可接受的盐，选自：2-[4-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-苯氧基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-(1-苯乙基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-(1-苄基-1H-吲哚-5-基氧基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-[4-(甲基-苯基-氨基)-苯氧基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-[4-(苄基-甲基-氨基)-苯氧基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯氧基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-(1-苄基-1H-吲哚-6-基氧基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-[3-(苄基-甲基-氨基)-苯氧基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-[3-氟-4-(甲基-苯基-氨基)-苯氧基]-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇；2-(1-苄基-1H-吲唑-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿莫格·博卢尔，陶菲克·卡努尼，杰弗里·艾伦·斯塔福德，詹姆斯·马文·维尔，迈克尔·布伦南·华莱士，
申请(专利权)人：赛尔基因昆蒂赛尔研究公司，
类型：发明
国别省市：美国,US