诊断和治疗血管相关黄斑病及其症状的方法技术

本文公开了用于对受试者的血管相关黄斑病或其症状进行诊断和治疗的方法和组合物。本文公开了用于对受试者的与所公开的血管相关黄斑病相关联的一种或多种症状进行诊断和治疗的方法和组合物。本文公开了用于对受试者的严重黄斑病或晚期黄斑病进行诊断和治疗的方法和组合物。本文公开了用于对受试者的异常脉络膜毛细血管小叶进行诊断和治疗以使受试者的异常脉络膜毛细血管小叶消退的方法和组合物。

Method of diagnosing and treating vascular associated macular disease and symptoms

Methods and compositions are disclosed for the diagnosis and treatment of vascular associated macular disease or symptoms in subjects. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of one or more symptoms associated with the disclosed vascular associated macular disease are disclosed herein. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of severe macular or advanced macular disease in subjects are disclosed. Methods and compositions are disclosed for the diagnosis and treatment of abnormal choroidal capillary lobules in subjects subject to abnormal choroidal capillary lobules in subjects.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鸣谢本专利技术是在政府支持下根据由NIH授予的授权号EY017404完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。相关申请的交叉引用本申请要求2011年3月15日提交的美国临时专利申请号61/452,944、2011年3月15日提交的美国临时专利申请号61/452,964以及2011年3月15日提交的美国临时专利申请号61/452,950的权益。这些申请的全部内容以引用的方式并入本文。专利
本专利技术整体涉及对受试者的血管相关黄斑病及其症状的诊断和治疗。具体而言，本专利技术涉及a)诊断受试者的血管相关黄斑病及其症状的方法；b)鉴定受试者产生血管相关黄斑病及其症状的易感性的方法；c)治疗受试者的血管相关黄斑病及其症状的方法；以及d)筛选有效治疗受试者的血管相关黄斑病及其症状的药剂的方法。专利技术背景血管相关黄斑病（VAM）表示可能与多种血管症状相关联的一种先前未得到确诊的疾病。目前，患有血管相关黄斑病的患者经常被误诊。此外，由于人可能表现出多种多样的症状，所以可能难以对血管相关黄斑病以及其症状作出诊断。因此，需要的是更有效诊断受试者的血管相关黄斑病和它的相关症状的方法。此外，需要的是治疗受试者的血管相关黄斑病和它的相关症状的方法。概述本文描述了诊断受试者的血管相关黄斑病或其症状的方法，所述方法包括检测受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶和/或重构脉络膜毛细血管的小叶状性质的眼部病变的存在，其中在所述受试者的眼睛中存在异常脉络膜毛细血管小叶和/或重构脉络膜毛细血管的小叶状性质的眼部病变指示所述受试者存在血管相关黄斑病或其症状。本文还描述了用于在人类受试者中预测受试者患有或产生血管相关黄斑病的风险的方法，所述方法包括：确定所述受试者体内HTRA1、ARMS2或CFH基因中一个或多个SNP的身份，其中所述一个或多个SNP是(i)HTRA1基因中的rs11200638、HTRA1基因中的rs1049331、HTRA1基因中的rs2672587、ARMS2基因中的rs10490924、ARMS2基因中的rs3750848、CFH基因中的rs1061170或CFH基因中的rs800292，或(ii)与(i)中的SNP存在连锁不平衡的SNP，其中所述SNP中的一个或多个的存在预示所述受试者有患有或产生血管相关黄斑病的风险。本文还描述了用于在人类受试者中预测受试者患有或产生血管相关黄斑病的风险的方法，所述方法包括：生成所述受试者眼睛的图像，使用所述图像检测所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在，其中所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在预示所述受试者有患有或产生血管相关黄斑病的风险。本文还描述了用于在人类受试者中预测受试者患有或产生血管相关黄斑病的风险的方法，所述方法包括：生成所述受试者眼睛的图像，使用所述图像检测所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在，其中所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在预示所述受试者有患有或产生血管相关黄斑病的风险。本文还描述了用于对患有血管相关黄斑病的受试者进行诊断的方法，所述方法包括：在从所述受试者获得的样品中，确定HTRA1、ARMS2或CFH基因中一个或多个SNP的身份，其中所述一个或多个SNP是(i)HTRA1基因中的rs11200638、HTRA1基因中的rs1049331、HTRA1基因中的rs2672587、ARMS2基因中的rs10490924、ARMS2基因中的rs3750848、CFH基因中的rs1061170或CFH基因中的rs800292，或(ii)与(i)中的SNP存在连锁不平衡的SNP，从而基于(i)或(ii)中的SNP的一种或多种变体的存在对所述受试者进行诊断。本文还描述了对患有血管相关黄斑病的受试者进行诊断的方法，所述方法包括：生成所述受试者眼睛的图像，在所述受试者眼睛的图像中检测异常脉络膜毛细血管小叶的存在，其中所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在使得可以诊断出血管相关黄斑病。本文还描述了用于在人类受试者中预测受试者患有或产生严重黄斑病或晚期黄斑病的风险的方法，所述方法包括：确定所述受试者体内HTRA1、ARMS2或CFH基因中一个或多个SNP的身份，其中所述一个或多个SNP是(i)HTRA1基因中的rs11200638、HTRA1基因中的rs1049331、HTRA1基因中的rs2672587、ARMS2基因中的rs10490924、ARMS2基因中的rs3750848、CFH基因中的rs1061170或CFH基因中的rs800292，或(ii)与(i)中的SNP存在连锁不平衡的SNP，其中所述SNP中的一个或多个的存在预示所述受试者有患有或产生严重黄斑病或晚期黄斑病的风险。本文还描述了用于在人类受试者中预测受试者患有或产生严重黄斑病或晚期黄斑病的风险的方法，所述方法包括：生成所述受试者眼睛的图像，使用所述图像检测所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在，其中所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在预示所述受试者有患有或产生严重黄斑病或晚期黄斑病的风险。本文还描述了用于对患有严重黄斑病或晚期黄斑病的受试者进行诊断的方法，所述方法包括：在从所述受试者获得的样品中，确定HTRA1、ARMS2或CFH基因中一个或多个SNP的身份，其中所述一个或多个SNP是(i)HTRA1基因中的rs11200638、HTRA1基因中的rs1049331、HTRA1基因中的rs2672587、ARMS2基因中的rs10490924、ARMS2基因中的rs3750848、CFH基因中的rs1061170或CFH基因中的rs800292，或(ii)与(i)中的SNP存在连锁不平衡的SNP，从而基于(i)或(ii)中的一个或多个SNP的存在对所述受试者进行诊断。本文还描述了用于对患有严重黄斑病或晚期黄斑病的受试者进行诊断的方法，所述方法包括：生成所述受试者眼睛的图像，使用所述图像检测所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在，从而基于所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在对所述受试者进行诊断。本文还描述了用于在人类受试者中预测受试者具有或产生异常脉络膜毛细血管小叶的风险的方法，所述方法包括：确定所述受试者体内HTRA1、ARMS2或CFH基因中一个或多个SNP的身份，其中所述一个或多个SNP是(i)HTRA1基因中的rs11200638、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗受试者的血管相关黄斑病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的弹性蛋白酶抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.15 US 61/452,944;2011.03.15 US 61/452,964;1.一种治疗受试者的血管相关黄斑病的方法，所述方法包括向
所述受试者施用有效量的弹性蛋白酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述弹性蛋白酶抑制剂是
α-1抗胰蛋白酶、ZD0892、SPIPm2、ONO-5046、1,4-双苯基-1,4-二
氢吡啶、2-羟基二氢吡啶和2-氨基二氢吡啶、多拉司他汀或多拉司他
汀类似物，或鞘丝藻抑制素或鞘丝藻抑制素类似物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述弹性蛋白酶抑制剂抑
制HTRA1的弹性蛋白酶活性。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述弹性蛋白酶抑制剂是
DPMFKLboroV。
5.一种在受试者中治疗(i)血管相关黄斑病；(ii)治疗与血管相关
黄斑病相关联的一种或多种症状；(iii)治疗严重黄斑病或晚期黄斑病；
或(iv)使异常脉络膜毛细血管小叶消退的方法，所述方法包括向所述
受试者施用有效量的弹性蛋白酶抑制剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述弹性蛋白酶抑制剂是
α-1抗胰蛋白酶、ZD0892、SPIPm2、ONO-5046、1,4-双苯基-1,4-二
氢吡啶、2-羟基二氢吡啶和2-氨基二氢吡啶、多拉司他汀或多拉司他
汀类似物，或鞘丝藻抑制素或鞘丝藻抑制素类似物。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述弹性蛋白酶抑制剂抑
制HTRA1的弹性蛋白酶活性。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述弹性蛋白酶抑制剂是
DPMFKLboroV。
9.一种在受试者中治疗(i)血管相关黄斑病；(ii)治疗与血管相关
黄斑病相关联的一种或多种症状；(iii)治疗严重黄斑病或晚期黄斑病；
或(iv)使异常脉络膜毛细血管小叶消退的方法，所述方法包括向所述
受试者施用有效量的弹性蛋白酶调节剂。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述弹性蛋白酶调节剂是
α-1抗胰蛋白酶、ZD0892、SPIPm2、ONO-5046、1,4-双苯基-1,4-二
氢吡啶、2-羟基二氢吡啶和2-氨基二氢吡啶、多拉司他汀或多拉司他
汀类似物，或鞘丝藻抑制素或鞘丝藻抑制素类似物。
11.根据权利要求5所述的方法，其中所述弹性蛋白酶调节剂抑
制HTRA1的弹性蛋白酶活性。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述弹性蛋白酶调节剂是
DPMFKLboroV。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述弹性蛋白酶调节剂与
HTRA1的蛋白酶识别袋杂交或结合
14.根据权利要求1到9中任一项所述的方法，其中受试者是通
过检测所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的存在来进行
选择，其中异常脉络膜毛细血管小叶鉴定出患有(i)血管相关黄斑病；
(ii)与血管相关黄斑病相关联的一种或多种症状；或(iii)严重黄斑病或
晚期黄斑病的受试者。
15.根据权利要求10所述的方法，其中通过以下方式来鉴定所
述受试者的眼睛中存在的所述异常脉络膜毛细血管小叶：自发荧光成
像技术、红外成像技术、光学相干断层摄影术（OCT）、Stratus光学
相干断层摄影术（StratusOCT）、傅里叶域光学相干断层摄影术
（Fd-OCT）、双光子激发荧光（TPEF）成像、自适应光学扫描激光
检眼镜检查法（AOSLO）、扫描激光检眼镜检查法、近红外成像联
合谱域光学相干断层摄影术（SD-OCT）、彩色眼底摄影术、眼底自

\t发荧光成像、无赤光成像、荧光素血管造影术、吲哚菁绿血管造影术、
多焦视网膜电图（ERG）记录、微视野检查、彩色多普勒光学相干断
层摄影术（CDOCT）、视野评估、HeidelbergSpectralis、ZeissCirrus、
Topcon3DOCT2000、OptivueRTVueSD-OCT、OpkoOCTSLO、
NIDEKF-10或OptopolSOCTCopernicusHR。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中通过以下
步骤来选择受试者：确定所述受试者体内HTRA1、ARMS2或CFH
基因中一个或多个SNP的身份，其中所述一个或多个SNP是(i)所述
HTRA1基因中的rs11200638、所述HTRA1基因中的rs1049331、所
述HTRA1基因中的rs2672587、所述ARMS2基因中的rs10490924、
所述ARMS2基因中的rs3750848、所述CFH基因中的rs1061170，
或所述CFH基因中的rs800292，或(ii)与(i)中的所述SNP存在连锁不
平衡的SNP，其中所述SNP的一种或多种变体的存在鉴定出患有(i)
血管相关黄斑病；(ii)与血管相关黄斑病相关联的一种或多种症状；(iii)
严重黄斑病或晚期黄斑病；或(iv)异常脉络膜毛细血管小叶的受试者。
17.一种筛选在受试者中可有效(i)治疗血管相关黄斑病；(ii)治疗
与血管相关黄斑病相关联的一种或多种症状；(iii)治疗严重黄斑病或
晚期黄斑病；或(iv)使异常脉络膜毛细血管小叶消退的药剂或药剂组
合的方法，所述受试者被诊断据患有(i)、(ii)、(iii)或(iv)中的疾病或症
状，所述方法包括：a)确定所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管
小叶的数目或大小；b)向所述受试者施用药剂或药剂的组合并保持一
定的时间间隔；c)在所述时间间隔之后，确定步骤a)中的所述眼睛中
异常脉络膜毛细血管小叶后续的数目或大小；以及d)将步骤c)中所述
受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的所述数目或大小与步骤
a)中所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的所述数目或大
小相比较；其中检测出步骤c)中所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细
血管小叶的所述数目或大小没有增加则指示药剂或药剂的组合在所
述受试者中可有效(i)治疗血管相关黄斑病；(ii)治疗与血管相关黄斑
病相关联的一种或多种症状；(iii)治疗严重黄斑病或晚期黄斑病；或

\t(iv)使异常脉络膜毛细血管小叶消退。
18.一种确定药剂在受试者中(i)治疗血管相关黄斑病；(ii)治疗与
血管相关黄斑病相关联的一种或多种症状；(iii)治疗严重黄斑病或晚
期黄斑病；(iv)使异常脉络膜毛细血管小叶消退的功效的方法，所述
受试者被诊断据患有(i)、(ii)、(iii)或(iv)中的疾病或症状，所述方法包
括：a)在开始治疗(1)血管相关黄斑病；(2)与血管相关黄斑病相关联的
一种或多种症状；(3)严重黄斑病或晚期黄斑病；或(4)使异常脉络膜
毛细血管小叶消退之前确定所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血
管小叶的数目；b)开始治疗(1)、(2)、(3)或(4)并保持一定的时间间隔；
c)在所述时间间隔之后，确定步骤a)中的所述眼睛中异常脉络膜毛细
血管小叶后续的数目；以及d)将步骤c)中所述受试者的眼睛中异常脉
络膜毛细血管小叶的所述数目与步骤a)中所述受试者的眼睛中异常
脉络膜毛细血管小叶的所述数目相比较，其中检测出步骤c)中所述受
试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶的所述数目有所增加则指示
药剂在所述受试者中不能有效(i)治疗血管相关黄斑病；(ii)治疗与血
管相关黄斑病相关联的一种或多种症状；(iii)治疗严重黄斑病或晚期
黄斑病；或(iv)使异常脉络膜毛细血管小叶消退。
19.一种确定药剂在受试者中(i)治疗血管相关黄斑病；(ii)治疗与
血管相关黄斑病相关联的一种或多种症状；(iii)治疗严重黄斑病或晚
期黄斑病；(iv)使异常脉络膜毛细血管小叶消退的功效的方法，所述
受试者被诊断据患有(i)、(ii)、(iii)或(iv)中的疾病或症状，所述方法包
括：a)在开始治疗(1)血管相关黄斑病；(2)与血管相关黄斑病相关联的
一种或多种症状；(3)严重黄斑病或晚期黄斑病；或(4)异常脉络膜毛
细血管小叶之前确定所述受试者的眼睛中异常脉络膜毛细血管小叶
的数目；b)开始治疗(1)、(2)、(3)或(4)并保持一定的时间间隔；c)在
所述时间间隔之后，确定步骤a)中的所述眼睛中异常脉络膜毛细血管...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·哈格曼，Y·付，
申请(专利权)人：犹他大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US