IL1RAP在急性和慢性髓细胞样白血病细胞上的表达制造技术

本发明专利技术提供试剂，其包括以下或由以下组成：对白细胞介素‑1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的结合部分；该试剂用于诱导与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞的细胞死亡和/或抑制所述细胞的生长和/或增殖，其中所述细胞表达IL1RAP。本发明专利技术的一个相关的方面提供试剂，其包括以下或由以下组成：对白细胞介素‑1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的结合部分；该试剂用于检测与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞，其中所述细胞表达IL1RAP。还提供了包括本发明专利技术试剂的药理学组合物，以及使用本发明专利技术试剂的方法。

Expression of IL1RAP in acute and chronic myeloid leukemia cells

The invention provides a reagent, which comprises the following or consisting of the following: on interleukin 1 receptor accessory protein (IL1RAP) combined with some specific; the reagent used to induce pathological disorders associated with blood tumor stem cells and / or progenitor cell death and / or inhibit the cell growth and / or the proliferation of cells, the expression of IL1RAP. A related aspect of the invention provides a reagent, which comprises the following or consisting of the following: on interleukin 1 receptor accessory protein (IL1RAP) combined with some specific; the reagent used for pathological examination and blood disorders related to tumor stem cells and / or progenitor cells, wherein the cells expressing IL1RAP. Also provided are pharmacological compositions, including reagents of the present invention, and methods of using the reagents of the present invention.

【技术实现步骤摘要】
IL1RAP在急性和慢性髓细胞样白血病细胞上的表达本申请是申请日为2010年8月20日、申请号为“201080047833.3”，名称为“IL1RAP在急性和慢性髓细胞样白血病细胞上的表达”的中国专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及用于血液肿瘤病症的治疗和诊断的试剂，所述血液肿瘤病症例如慢性髓细胞样白血病(CML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生病(MPD)和急性髓细胞样白血病(AML)。背景慢性髓细胞样白血病(CML)是与再发性遗传畸变相关的首要人肿瘤；通过9号和22号染色体之间的相互易位形成的费城(Ph)染色体，产生组成性活性的酪氨酸激酶BCR/ABL11。在CML中，由于Ph染色体在恶性髓样细胞和非恶性淋巴样细胞中均可发现克隆2，故认为Ph染色体在造血干细胞(HSC)中产生。Ph染色体也在急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和急性髓细胞样白血病(AML)的部分中发现。CML包含由少量的细胞(称之为CML干细胞)维持的多个成熟期的异种细胞类型，它们都有以正常HSC自我更新的能力3。已表明CML干细胞对使用酪氨酸激酶抑制剂的现有治疗至少部分地抵抗4,5，而目前临床上对于此病的成就也只是显示了抑制性效果，而不是治疗性效果。因此，十分需要确定有效地靶向于CML干细胞的策略，以实现该病症的永久性治疗。所述策略将是在CML干细胞上确定可为根除CML干细胞提供新手段的靶点。在这一方向上，在所述相关的疾病中已令人鼓舞地报道了急性髓细胞样白血病(AML)，其中靶向于AML干细胞上CD123、CXCR4、CD44或CD47的抗体在AML动物模型中显示了抗白血病作用6-9。另外，已鉴定了AML干细胞相关抗原(例如CD96和CLL-1)10,11，为该病症提供了其他的候选靶点。有趣的是，尽管CML一直是研究最多的肿瘤(其被称之为干细胞癌症)，但在CML中至今尚未鉴定任何细胞表面生物标记以使CML干细胞从正常HSC的区分在未来成为可能(这两者都存在于罕见的CD34+CD38-细胞群中)12,13。这样的生物标记的鉴定将有助于CML干细胞的表征，也可用于新的治疗开发以及在治疗之中追踪对原始CML细胞的治疗效果。因此，本专利技术致力于提供用于血液肿瘤病症，例如CML的治疗和诊断的试剂。另外，本专利技术致力于提供试剂用于治疗和诊断其他血液肿瘤病症，例如ALL、AML、Ph染色体-阴性骨髓增生病(MPD)和骨髓增生异常综合征(MDS)的试剂。专利技术概述本专利技术提供用于治疗和/或诊断血液肿瘤病症的试剂，并且该试剂直接来自本专利技术者的发现，即在表面表达IL1RAP(也已知为IL1-RAP)的与血液肿瘤病症(例如慢性髓细胞样白血病)相关的干细胞和祖细胞。相反，正常健康的造血干细胞(以及祖细胞)不表达IL1RAP，或以非常低的水平表达IL1RAP。另外，本专利技术者发现其他血液肿瘤病症(例如ALL、AML、Ph染色体-阴性骨髓增生病(MPD)和骨髓增生异常综合征(MDS))的干细胞和祖细胞也与IL1RAP在其细胞表面的上调相关。因此，本专利技术提供用于治疗和/或诊断与在干细胞和/或祖细胞的表面IL1RAP的上调相关的血液肿瘤病症的试剂。本专利技术的第一个方面提供试剂，其包括以下或由以下组成：对白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的结合部分，该试剂用于诱导与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞的细胞死亡(通过触发免疫系统直接或间接诱导)和/或抑制所述细胞的生长(即大小)和/或增殖(即数量)，其中所述干细胞和/或祖细胞表达IL1RAP。因此，所述试剂可用于仅抑制病理干细胞或仅抑制祖细胞的生长和/或增殖，或抑制病理干细胞和祖细胞两者的生长和/或增殖。所述试剂还可用于诱导表达IL1RAP的病理干细胞和/或祖细胞的分化。本专利技术的第二个相关的方面是提供试剂，其包括以下或由以下组成：对白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的结合部分，用于检测与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞，其中所述干细胞和/或祖细胞表达IL1RAP。因此，所述试剂可用于仅检测病理干细胞或仅检测祖细胞，或检测病理干细胞和祖细胞两者。“白细胞介素-1受体辅助蛋白”、“IL1RAP”和“IL1-RAP”特定地包括人IL1RAP蛋白，例如在GenBankAccessionNo.AAB84059，NCBIReferenceSequence：NP_002173.1和UniProtKB/Swiss-ProtAccessionNo.Q9NPH3-1中公开的(另见Huang等人，1997，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.94(24)，12829-12832)。IL1RAP在科学文献中也已知为IL1R3、C3orf13、FLJ37788、IL-1RAcP和EG3556“结合部分”包括能够结合至IL1RAP的所有类型的化学实体(例如寡核苷酸、多聚核苷酸、多肽、拟肽类(peptidomimetics)和小化合物)。有利地，所述结合部分在生理条件下能够选择性地(即优先地)结合至IL1RAP。所述结合部分优选对人IL1RAP具有特异性，所述人IL1RAP可位于细胞(例如病理干细胞或祖细胞)表面。“与血液肿瘤病症相关的病理干细胞”包括导致个体中血液肿瘤病症的发展的干细胞，即肿瘤干细胞。具体地，所述病理干细胞可为白血病干细胞(例如如Guo等人，2008，Nature453(7194):529-33所公开的)。所述干细胞与正常造血干细胞的区分可在于细胞表面蛋白IL1RAP的表达(参见下面的实施例)。在一个实施方案中，所述病理干细胞为CD34+,CD38-细胞。与血液肿瘤病症相关的“祖细胞”包括衍生自病理干细胞的导致个体中血液肿瘤病症的发展的细胞。具体地，所述祖细胞可为白血病祖细胞(例如下面的实施例所公开的；见图2b)。所述祖细胞与正常造血祖细胞的区分可在于其细胞表面蛋白IL1RAP的表达更高(参见下面的实施例)。在一个实施方案中，所述病理祖细胞为CD34+,CD38+细胞。“血液肿瘤病症”特定地包括血液癌症，例如白血病以及白血病样疾病，例如骨髓增生病(MPD)和骨髓增生异常综合征(MDS)。因此，在本专利技术的第一个方面的一个实施方案中，所述血液肿瘤病症是白血病疾病或病症，即血液或骨髓的癌症，其可为急性或慢性的。在另一实施方案中，所述血液肿瘤病症可与含有BCR/ABL1融合基因的细胞相关。例如，所述病理干细胞和/或祖细胞可含有BCR/ABL1融合基因。在一个相关的实施方案中，所述血液肿瘤病症可与含费城(Ph)染色体的细胞相关。例如，所述病理干细胞和/或祖细胞可含有Ph染色体。上下文中的“Ph染色体”是指由于9号和22号染色体之间的相互易位导致的特异的染色体异常，具体以t(9；22)(q34；q11)指代。与含有Ph染色体的细胞相关的血液肿瘤病症的实例为慢性髓细胞样或髓细胞性白血病(CML)。然而，本领域技术人员应理解，本专利技术的试剂还可用于治疗和/或诊断与含有费城(Ph)染色体的细胞不相关(但仍然显示IL1RAP的上调)的血液肿瘤病症上调。所述与不含有Ph染色体的细胞相关的血液肿瘤病症包括骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生病(MPD)，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括以下或由以下组成的试剂在制备药物中的用途：对白细胞介素‑1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的抗体或其抗原结合片段；所述药物用于诱导与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞的细胞死亡和/或抑制所述细胞的生长和/或增殖，其中所述细胞表达IL1RAP。

【技术特征摘要】
2009.08.21 GB 0914644.0;2009.08.21 US 61/272,146;21.包括以下或由以下组成的试剂在制备药物中的用途：对白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的抗体或其抗原结合片段；所述药物用于诱导与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞的细胞死亡和/或抑制所述细胞的生长和/或增殖，其中所述细胞表达IL1RAP。2.包括以下或由以下组成的试剂在制备药物中的用途：对白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)特异的抗体或其抗原结合片段；所述药物用于抑制与血液肿瘤病症相关的病理干细胞和/或祖细胞中IL1RAP的生物活性，其中所述细胞表达IL1RAP。3.权利要求1或2的用途，其中所述试剂能够：a)阻断一个或多个共同受体与IL1RAP的结合；和/或b)抑制所述病理干细胞和/或祖细胞上涉及IL1RAP的信号传递；和/或c)抑制所述病理干细胞和/或祖细胞的生长和/或增殖；和/或d)诱导所述表达IL1RAP的病理干细胞和/或祖细胞的分化。4.权利要求3的用途，其中所述共同受体选自下组：IL1R1、ST2、C-KIT和IL1RL2。5.权利要求1或2的用途，其中所述药物用于治疗血液肿瘤病症。6.包括以下或由以下组成的...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·菲奥里托斯，M·贾拉斯，
申请(专利权)人：坎塔吉亚有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE