一种利拉萘酯双粒径分布乳剂及其制备方法技术

一种利拉萘酯双粒径分布乳剂，其活性成分为利拉萘酯。同时本发明专利技术还公布了其制备方法。本发明专利技术的乳剂不但解决了药物不溶于水问题，还使药物透皮性好，生物利用度提高，安全性提升，成本降低。而且，该发明专利技术的乳剂为双粒径分布，由于小尺寸效应，药物比表面积大大增加，小粒径药物可快速深入真皮层直接对真菌进行抑杀，大粒径药物深入皮层较缓慢，但可以暂留在皮下进行药物的缓慢释放，延长治疗时间，减少给药次数，整体上药物的生物利用度大大提高，疗程缩短，较之市场上的膏剂前景更加广阔。

A liranaftate double particle size distribution of emulsion and preparation method thereof

A liranaftate double particle size distribution of emulsion, the active ingredient of liranaftate. At the same time, the invention also discloses a preparation method thereof. The emulsion of the invention not only solves the problem that the medicine does not dissolve in water, but also has the advantages of good transdermal property, improved bioavailability, improved safety and lower cost. Moreover, the invention is a double emulsion particle size distribution, due to the small size effect of drugs, greatly increase the surface area, particle size and drug fast deep dermis directly to kill fungi, large size drug deep cortex is slow, but can stay in subcutaneous drug slow release, prolong the treatment time, reduce delivery times, greatly shorten the period of treatment, using the whole biological drugs, compared with the market the paste more broad prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种利拉萘酯双粒径分布乳剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种利拉萘酯双粒径分布乳剂及其制备方法。
技术介绍
利拉萘酯化学名为N-次(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基氨基硫代甲酸(5、6、7、8-四氢)-2-萘酯，是近年来比较新的一种抗真菌药，通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，阻遏细胞构成成分麦角固醇的合成，从而发挥抗真菌活性。临床试验表明，与传统抗真菌药相比，本品的效果更为优越，耐药性更低，对久治不愈的脚廯和体廯病仍具有理想的治疗效果。与传统药托萘酯相比，效果提升7倍，对癣菌的治疗效果优于克霉唑，在未来几年市场份额会呈逐年上升的趋势。但是由于利拉萘酯不溶于水，要想做出液体制剂，必须用大量的有机溶剂溶解，不但成本昂贵，有机溶剂对皮肤也有一定的损害作用，且有机溶剂制备成的液体制剂属于常规剂型，涂抹于皮肤表面后，由于皮肤天然角质层的阻碍作用，实际能透入皮下的药物量并不多，大部分还是留在了皮肤表面，而皮肤真菌感染后真菌绝大部分都是在深皮组织繁殖，如果药物不能深入皮下真皮层，生物利用度会受限，疗效变差，疾病经常反复，难以彻底根治，目前市场上本药还是以膏剂为主要应用剂型进行推广应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种利拉萘酯双粒径分布乳剂，同时提供其制备方法是本专利技术的又一专利技术目的。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一种利拉萘酯双粒径分布乳剂，其活性成分为利拉萘酯。所述利拉萘酯的重量百分比为0.01～5.0％。所述乳剂的重量百分比组成为：利拉萘酯0.01～5.0％、油相0.1～12.0％、第一表面活性剂0.5～6.0％、第二表面活性剂15.0～30.0％、助表面活性剂0.1～8.0％，其余为去离子水；所述第一表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、蓖麻油聚氧乙烯醚40(EL-40)、乳化剂OP-10、吐温80、吐温20中的一种或两种混合物；所述第二表面活性剂选自司本-80、司本-20、吐温-85和油酸三乙醇胺中的一种或两种混合物。所述油选自乙酸乙酯、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、玉米油、中链三甘油酯(MCT)和橄榄油中的一种或两种混合物。所述助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇200、三乙二醇、异丙醇和丙三醇中的一种。所述的利拉萘酯双粒径分布乳剂的制备方法，包括以下步骤：1)将利拉萘酯加入油相中溶解，得体系I；2)将体系I分为A、B两部分，分配比例为A:B＝1:(3～10)；3)向A部分中加入第一表面活性剂混合，再加入2倍A重量的去离子水混合得体系A1；向B部分中加入第二表面活性剂混合，再加入2倍B重量的去离子水混合得体系B1；之后将助表面活性剂按照A、B的分配比例分配后分别加入到体系A1和体系B1中混合得体系II和体系III；4)将体系II和体系III分别于超声并乳化至眼观两个体系均一透明、无分层；5)将超声乳化后的体系II和体系III混合，并加入其余去离子水混合即。步骤4)中，超声乳化的频率为18KHZ，超声乳化的时间为30min以上。本专利技术制备的双粒径分布乳剂还可以继续加入去离子水，以得到较稀的利拉萘酯双粒径分布乳剂。本专利技术的利拉萘酯双粒径分布乳剂，小粒径分布范围在1～30nm，大粒径分布范围在200～400nm范围。常规剂型涂抹于皮肤表面后，由于皮肤天然角质层的阻碍作用，实际能透入皮下的药物量并不多，大部分还是留在了皮肤表面，而皮肤真菌感染后真菌微生物绝大部分都是在深皮组织繁殖，如果药物不能深入皮下真皮层，生物利用度会受限，不但造成治疗时间长，还会引发疾病经常反复，难以彻底治疗。本专利技术采用纳米乳化技术，使用对皮肤亲和力强、安全性高的油相、表面活性剂、助表面活性剂和去离子水为主要辅料，将药物制备成双粒径分布的纳米乳液体剂型，药物转变为双连相分布的乳剂后，不但解决了药物不溶于水问题，还使药物透皮性好，生物利用度提高，安全性提升，成本降低。而且，该专利技术的乳剂为双粒径分布，由于小尺寸效应，药物比表面积大大增加，小粒径药物可快速深入真皮层直接对真菌进行抑杀，大粒径药物深入皮层较缓慢，但可以暂留在皮下进行药物的缓慢释放，延长治疗时间，减少给药次数，整体上药物的生物利用度大大提高，疗程缩短，较之市场上的膏剂前景更加广阔。具体而言，本专利技术的技术方案具有如下优势：(1)快速起效：所制得的双粒径分布乳剂小粒径分布在1～30nm，小于细胞间隙，且在表面活性剂作用下，对皮肤亲和性更好，药物界面表面张力降低，很容易进入真皮层而对真菌进行抑杀，快速起效；(2)缓释作用：所制得的双粒径分布乳剂大粒径分布在200～400nm，能进入皮层以下，由于粒径较大，释放速度较慢，在快速起效基础上又增添了缓释作用效果，延长了药物作用时间，减少给药次数，用药更方便；(3)水溶性好：将不溶于水的利拉萘酯变得易溶于水，且可无限稀释不析出，不破乳，不分层，不沉淀，可以储存起来，随时给药，使用方便；(4)本专利技术工艺简单可行，利于大规模工业转化，为市场提供了一种新的利拉萘酯的药物剂型，且较之老剂型疗效更好，治疗周期缩短，成本更低；(5)本专利技术的药物稳定性强，温度在-20～40℃之间不破乳，不分层，药物不析出，不降解，疗效不会发生改变。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明，需要说明的是，若无特别说明，本专利技术的制备方法均是在室温下操作，该专利技术中所述的室温是指15-25℃。实施例1-10为使说明书简要，下面以列表的形式给出各具体实施例，从而对本专利技术做进一步的说明。表1实施例1-10的各组分组成以实施例1为例，详述利拉萘酯双粒径分布乳剂的制备方法，包括以下步骤：1)将8.0g橄榄油和2.0gIPM加入一容器中，混合均匀作为油相，将2.0g利拉萘酯加入油相中，搅拌溶解，得体系I；2)将体系I分为A、B两部分，分配比例为A:B＝1:5，即A部分为2g，B部分为10g；3)A部分中加入第一表面活性剂RH‐404.0g和吐温‐801.5g，再加入4.0g去离子水和1.0g1,2‐丙二醇，搅拌混合均匀，得体系II；B部分中加入第二表面活性剂司本‐2025g，再加入20.0g去离子水和5.0g1,2‐丙二醇，搅拌混合均匀，得体系III；4)将体系II和体系III分别置于18KHZ的超声频率下超声乳化30min以上，边超声边搅拌，直至眼观两个体系均一透明，无分层，无沉淀；5)将体系II和体系III混合，加入去离子水27.5g，使总质量达到100g，再搅拌混合均匀即得。实施例2‐10的制备方法同实施例1，不同之处在于，实施例2中，分配比例为A:B＝1:3；实施例3中，分配比例为A:B＝1:10。实施例11稳定性实验取实施例1-10的双粒径分布乳剂产品分别进行经时试验、加速试验、抗冷冻稳定性试验和离心稳定性试验，观察本专利技术双粒径分布乳剂的稳定性，确认是否有分层、破乳或药物析出等不稳定现象出现。1、经时试验取实施例1-10的双粒径分布乳剂在室温自然变化条件下储藏12个月，考察双粒径分布乳剂的性状及含量变化，结果表明，外观持久澄清透明，未发现分层、破乳或药物析出等不稳定现象出现，说明经时稳定性良好。2、加速试验将实施例1-10的双粒径分布乳剂分装于100ml玻璃瓶中，密封之后置于温度40℃，相对湿度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利拉萘酯双粒径分布乳剂，其活性成分为利拉萘酯。

【技术特征摘要】
1.一种利拉萘酯双粒径分布乳剂，其活性成分为利拉萘酯。2.如权利要求1所述的利拉萘酯双粒径分布乳剂，其特征在于，乳剂中，所述利拉萘酯的重量百分比为0.01～5.0%。3.如权利要求2所述的利拉萘酯双粒径分布乳剂，其特征在于，所述乳剂的重量百分比组成为：利拉萘酯0.01～5.0%、油相0.1～12.0%、第一表面活性剂0.5～6.0%、第二表面活性剂15.0～30.0%、助表面活性剂0.1～8.0%，其余为去离子水；所述第一表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、蓖麻油聚氧乙烯醚40（EL-40）、乳化剂OP-10、吐温80、吐温20中的一种或两种混合物；所述第二表面活性剂选自司本-80、司本-20、吐温-85和油酸三乙醇胺中的一种或两种混合物。4.如权利要求3所述的利拉萘酯双粒径分布乳剂，其特征在于，所述油选自乙酸乙酯、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、玉米油、中链三甘油酯(MCT)和橄榄油中的一种或两种混合物。5.如权利要求3所述的利...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗耀天，亢永久，蔺天得，袁彩霞，
申请(专利权)人：甘肃新天马制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：甘肃,62