一种奈必洛尔的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奈必洛尔的合成方法，以2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物为起始原料，先将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物进行重结晶分离，分别得到相应的非对映体A和非对映体B，将其中的非对映体B经过重氮化、卤化以及环化等反应合成环氧化合物，然后将得到的环氧化合物与非对映体A反应得到奈必洛尔。本反应条件温和、操作简便、合成路线短，适于奈必洛尔的工业化批量生产。

Synthesis method of atenolol

The invention discloses a method for synthesis of nebivolol, 2- amino -1- (-6- fluoro -2- color mitsumoto) ethanol diastereomeric mixture as the starting material, first 2- amino -1- (-6- fluoro -2- color mitsumoto) diastereomeric mixture was recrystallized separation of ethanol, respectively corresponding to the non the enantiomers of A and diastereomerically B, will be one of the diastereomeric B by diazotization, halogenation and cyclization reaction of epoxy compounds and the epoxy compounds were obtained and the diastereomeric A reaction of nebivolol. The reaction conditions are mild, the operation is simple, and the synthesis route is short, and is suitable for industrialized production of industrial production of atenolol.

【技术实现步骤摘要】
所属
本专利技术涉及到化学合成药物
，具体说是涉及到一种奈必洛尔的合成方法。
技术介绍
奈必洛尔是一种新型、高效、选择性作用于β1肾上腺素能受体的降压药，其分子结构式如下所示：结构式中具有四个手性碳原子，由于分子具有对称性，因此可以有10个异构体，其中（S,R,R,R）构型的异构体为：具有良好的β1受体阻滞性能，其对映异构体（R,S,S,S）构型的异构体为：具有控制NO释放的性能，因此市售药品为它们的外消旋体的盐酸盐。奈必洛尔分子具有对称性，根据逆合成分析，可以将奈必洛尔分为两个片段，一个为氨基醇片段，另一个为可以与氨基醇的氨基进行反应的片段，结构式如下图所示：氨基醇片段可以是氨基醇或氨基保护的氨基醇如N-苄基氨基醇；另一个片段可以是环氧化合物、卤代醇、醛、磺酸酯等能与氨基反应的化合物。奈必洛尔的合成方法文献报道的很多，基本采用氨基醇化合物与环氧化合物进行反应得到奈必洛尔，其不同之处主要在于合成两个片段的方法不同。如专利EP0145067报道了以6-氟色满-2-羧酸为原料合成奈必洛尔的方法，首先将6-氟色满-2-羧酸还原为相应的醇，接着氧化得到6-氟色满-2-甲醛，将得到的醛转化为环氧化合物，并分离非对映异构体，将其中一个异构体与苄胺反应得到N-苄基保护的氨基醇后与另一个环氧化合物异构体反应，经催化脱苄基得到奈必洛尔，其合成路线为：文献Synthesis(2007,(8),1154-1158)报道了以对氟苯酚为原料经过乙酰化反应、缩合环化反应以及还原反应得到相应的二醇，再合成磺酸酯，将一种构型的磺酸酯氨解得到相应的氨基醇，最后将氨基醇与另一构型的磺酸酯反应得到奈必洛尔，其合成路线为：又如中国专利CN101235024报道了以6-氟色满-2-羧酸为原料，经过酯化、还原、氧化得到相应的6-氟色满-2-甲醛，然后与硝基甲烷进行Henry反应，得到相应的硝基醇，得到的硝基醇经过催化氢化可以得到氨基醇，经过Nef反应可以得到相应的羟基酸，羟基酸经过构型转化等一系列反应得到环氧化合物，最后将氨基醇与环氧化合物反应得到奈必洛尔，其合成路线为：以上所述的多种奈必洛尔合成方法普遍存在合成路线长，产率低，反应要求的条件较为苛刻，反应不易控制等缺点，实现工业化的批量生产较为困难。而提供一种反应条件温和、操作简便、合成路线短，适于工业化批量生产的奈必洛尔合成方法具有重要的现实意义，也是当前本
需要解决的课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、合成路线短，适于工业化批量生产的奈必洛尔合成方法。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种奈必洛尔的合成方法，其结构通式为：以2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物为起始原料，先将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物进行重结晶分离，分别得到相应的非对映体A和非对映体B，将其中的非对映体B经过重氮化、卤化以及环化等反应合成环氧化合物，然后将得到的环氧化合物与非对映体A反应得到奈必洛尔，具体合成步骤如下：a.将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映异构体混合物进行重结晶得到相应的非对映体A和非对映体B。b.由2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B合成相应的氯化物、溴化物、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，结构式为；其中，氯化物（IIa）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于盐酸，加入1～3摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到氯化物（IIa），直接用于下一步反应；反应路线为：溴化物（IIb）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于氢溴酸或稀硫酸与溴化钠的溶液，加入1～3摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到溴化物（IIb），直接用于下一步反应，反应路线为：甲磺酸酯（IIc）和对甲苯磺酸酯（IId）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于稀硫酸或醋酸中，加入1～3摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到二醇（IIm）。将得到的二醇（IIm）溶于有机溶剂，加入相应的碱，然后滴入甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，搅拌反应5～10小时，得到相应的甲磺酸酯（IIc）和对甲苯磺酸酯（IId），直接用于下一步反应，反应路线为：所用有机溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。所用的碱可以是有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、DABCO、DMAP等，也可以是无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠等.c.由氯化物（IIa）、溴化物（IIb）、甲磺酸酯（IIc）或对甲苯磺酸酯（IId）合成环氧化合物（III）：反应路线为：将混合物II(IIa、IIb、IIcIId））溶于有机溶剂，加入碱，加热搅拌反应12～36小时，除去溶剂，加入乙酸乙酯，用水洗涤，分出有机相，经干燥、旋蒸得到环氧化合物（III）；所用有机溶剂可以为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。使用的碱可以是碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、DABCO、DBU等。萃取剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等，萃取剂的用量与反应溶剂的体积比为1:1-5。d.奈必洛尔的合成将环氧化合物III或氯化物IIa、溴化物IIb、甲磺酸酯IIc、对甲苯磺酸酯IId与非对映体A溶于有机溶剂，加热反应12—48小时,除去溶剂，加入甲醇、盐酸，有晶体析出，抽滤得到奈必洛尔。所用有机溶剂可以为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。由于采用了上述所述的合成方法制备奈必洛尔，操作简便、合成路线短，反应条件温和，适于工业化批量生产，达到了专利技术目的。具体实施方式：下面通过实施例详述本专利技术，本专利技术采用以下技术方案：一种奈必洛尔的合成方法，其结构通式为：具体合成步骤如下：实施例1以外消旋非对映体A和外消旋非对映体B的混合物为起始原料（1）外消旋非对映体A和外消旋非对映体B的制备将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物（2g）用乙醇重结晶，得到晶体（0.6g，30%）为纯的非对映体A，将母液旋转蒸发除去溶剂，得到的固体进行多次重结晶得到非对映体B。非对映体A的1HNMR(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奈必洛尔的合成方法，其结构通式为：以2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物为起始原料，先将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物进行重结晶分离，分别得到相应的非对映体A和非对映体B，将其中的非对映体B经过重氮化、卤化以及环化等反应合成环氧化合物，然后将得到的环氧化合物与非对映体A反应得到奈必洛尔，具体合成步骤如下：a.将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映异构体混合物进行重结晶得到相应的非对映体A和非对映体B。b.由2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B合成相应的氯化物、溴化物、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，结构式为；其中，氯化物（IIa）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于盐酸，加入1～3摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到氯化物（IIa），直接用于下一步反应；反应路线为：溴化物（IIb）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于氢溴酸或稀硫酸与溴化钠的溶液，加入1～3摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到溴化物（IIb），直接用于下一步反应，反应路线为：甲磺酸酯（IIc）和对甲苯磺酸酯（IId）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于稀硫酸或醋酸中，加入1～3摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到二醇（IIm）。将得到的二醇（IIm）溶于有机溶剂，加入相应的碱，然后滴入甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，搅拌反应5～10小时，得到相应的甲磺酸酯（IIc）和对甲苯磺酸酯（IId），直接用于下一步反应，反应路线为：c.由氯化物（IIa）、溴化物（IIb）、甲磺酸酯（IIc）或对甲苯磺酸酯（IId）合成环氧化合物（III）：反应路线为：将混合物II(IIa、IIb、IIc IId））溶于有机溶剂，加入碱，加热搅拌反应12～36小时，除去溶剂，加入乙酸乙酯，用水洗涤，分出有机相，经干燥、旋蒸得到环氧化合物（III）；d.奈必洛尔的合成将环氧化合物III或氯化物IIa、溴化物IIb、甲磺酸酯IIc、对甲苯磺酸酯IId与非对映体A溶于有机溶剂，加热反应12—48小时,除去溶剂，加入甲醇、盐酸，有晶体析出，抽滤得到奈必洛尔。...

【技术特征摘要】
1.一种奈必洛尔的合成方法，其结构通式为：
以2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物为起始原料，先将2-氨基
-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体混合物进行重结晶分离，分别得到相应的非对
映体A和非对映体B，将其中的非对映体B经过重氮化、卤化以及环化等反应
合成环氧化合物，然后将得到的环氧化合物与非对映体A反应得到奈必洛尔，
具体合成步骤如下：
a.将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映异构体混合物进行重结晶得到相
应的非对映体A和非对映体B。
b.由2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B合成相应的氯化物、溴化物、
甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯，结构式为；
其中，氯化物（IIa）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B
溶于盐酸，加入1～3摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反
应得到氯化物（IIa），直接用于下一步反应；反应路线为：
溴化物（IIb）的合成：将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于氢
溴酸或稀硫酸与溴化钠的溶液，加入1～3摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌
反应15～30小时，反应得到溴化物（IIb），直接用于下一步反应，反应路线为：
甲磺酸酯（IIc）和对甲苯磺酸酯（IId）的合成：
将2-氨基-1-(-6-氟-2-色满基)乙醇非对映体B溶于稀硫酸或醋酸中，加入1～3
摩尔份数的NaNO2，混合物剧烈搅拌反应15～30小时，反应得到二醇（IIm）。
将得到的二醇（IIm）溶于有机溶剂，加入相应的碱，然后滴入甲磺酰氯或对甲
苯磺酰氯，搅拌反应5～10小时，得到相应的甲磺酸酯（IIc）和对甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张站斌，杨维芳，周欣，王学斌，唐志刚，张俊波，关淑贞，
申请(专利权)人：北京师范大学，北京师宏药物研制中心，
类型：发明
国别省市：北京;11