曲克芦丁酰胺类衍生物及其合成方法和用途技术

本发明专利技术公开了曲克芦丁酰胺类衍生物及其制备方法和用途，属药物化学领域。该方法以曲克芦丁乙烯酯为原料，在离子液体中，反应温度40℃～70℃，分别与1,2,3,4‑四氢异喹啉类化合物或苯乙基胺、4‑氟‑苯乙基胺、苄胺化合物反应，得到曲克芦丁酰胺类衍生物，此类化合物具有抗肿瘤活性。本发明专利技术选离子液体既做溶剂又做催化剂合成曲克芦丁酰胺类衍生物，反应条件温和、操作简单，合成成本低，产率较高，为黄酮类化合物的结构修饰提供一条新的途径。

Derivatives of rutin and amides, synthetic methods and uses thereof

The present invention discloses a kind of rutin amide derivatives and a preparation method and application thereof, belonging to the field of medicinal chemistry. The method with troxerutin vinyl ester as raw materials in ionic liquid, the reaction temperature is 40 to 70 DEG C, respectively reacted with 1,2,3,4 four isoquinoline compounds or benzene ethyl amine, 4 fluorine benzene ethyl amine, benzylamine compounds obtained troxerutin amide derivatives, such compounds have anti tumor activity. The invention selects ionic liquid as both solvent and catalyst for synthesis of troxerutin amide derivatives, mild reaction conditions, simple operation, low synthesis cost, high yield, and provides a new way for the modification of flavonoids.

【技术实现步骤摘要】
曲克芦丁酰胺类衍生物及其合成方法和用途
本专利技术涉及黄酮类化合物，尤其涉及曲克芦丁酰胺类化合物及其制备方法和用途，属药物化学领域。
技术介绍
黄酮是一种多酚类化合物，广泛存在于高等植物的根、茎、叶、花、果实中，这类化合物不仅对心脑血管以及消化系统异常有着良好的抑制作用和镇痛作用，而且还具有清除自由基、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗突变、抗菌和调节免疫等方面的功能(Harborne,JB；Williams,CA.Advancesinflavonoidresearchsince1992[J].Phytochemistry,2000,55,481-504；刘星雨,孙体健,周敏.天然黄酮类化合物的药理活性及分离提取[J].中国药物与临床,2014,14(5),621-624)。但由于其刚性平面结构，分子间排列紧密，使大多数黄酮类天然产物水溶性或脂溶性较低，导致其生理活性利用率不高，限制了黄酮类天然产物的开发和应用(延玺,刘会青,邹永青,等.黄酮类化合物生理活性及合成研究进展[J].有机化学,2008,28(9),1534-1544)。改性的方法主要有取代反应、Mannich反应、酯化反应、羟基化反应和糖基化反应等。例如用不同碳链长的二溴烷烃与白杨素7-OH位发生亲电取代反应，引入活性基团后与吗啡啉、N-甲基哌嗪、哌嗪、N,N-二甲基胺氨解反应合成新型白杨素的含氮衍生物(SureshBabuK,HariBabuT,SrinivasPV,etal.SynthesisandbiologicalevaluationofnovelC(7)modifiedchrysinanaloguesasantibacterialagents[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,221-224)。Zeng等同样利用亲电取代反应合成了具有哌嗪取代基的黄酮类衍生物，体内体外显示了抗肿瘤性(ZengS,LiuW,NieFF,etal.LYG-202,anewflavonoidwithapiperazinesubstitution,showsantitumoreffectsinvivoandinvitro[J].Biochem.Bioph.Res.Co.,2009,385,551-556)；Babu等通过Mannich反应用甲醛和一级、二级胺与木蝴蝶素合成了一系列的8-胺甲基衍生物(BabuTH,RamaSubbaRaoV,AshokK,etal.Synthesisandbiologicalevaluationofnovel8-aminomethylatedoroxylinAanaloguesasa-glucosidaseinhibitors[J].Bioorg.Med.Chem.Let,2008,18,1659-1662)；Bhullar等在丙酮和叔戊醇中，以Novozym435催化异槲皮苷与脂肪酸的酯化反应，选择性合成了异槲皮苷-6”-O-酯基衍生物。其酯化产物脂溶性、抗氧化性、抗增殖活性都有了很大的提高(Ziaullah；Bhullar,KhushwantS.；Warnakulasuriya,SumuduN.etal.BhullarKS,WarnakulasuriyaSN,RupasingheHV.Biocatalyticsynthesis,structuralelucidation,antioxidantcapacityandtyrosinaseinhibitionactivityoflongchainfattyacidacylatedderivativesofphloridzinandisoquercitrin[J].Bioorg.Med.Chem.Let,2013,21(3):684-692)。韩天佼以6种黄酮(白杨素，芹菜素，大豆苷元等)为原料，与氨基磷酸酯在黄酮C-7羟基发生酯化反应，合成的黄酮氨基磷酸酯衍生物经HIV活性评价，可能具有抗肿瘤活性(韩天佼，六种黄酮7位氨基磷酸醋衍生物的设计与合成[D].大连,大连理工大学,2012)；Modolo等通过糖基转移酶催化了黄酮和异黄酮进行糖基化反应。(ModoloLV,LiL,PanH,etal.CrystalstructuresofglycosyltransferaseUGT78G1revealthemolecularbasisforglycosylationanddeglycosylationof(iso)flavonoids[J].J.Mol.Biology,2009,392(5):1292-1302)。离子液体作为一种绿色溶剂，因具有低蒸气压、广泛的液态范围、高离子电导性、高热稳定性和可溶解大多数化合物等良好的性质，被广泛应用于有机合成中。近年来，离子液体作为溶剂，用于天然产物的改性也有报道，例如Katsoura等研究了酶在离子液体[BMIM][BF4]做溶剂时催化芦丁和柚皮苷酰化反应，离子液体的使用大大提高了反应转化率和酶的区域选择性(KatsouraMH,PolyderaAC,TsironisL,etal.Useofionicliquidsasmediaforthebiocatalyticpreparationofflavonoidderivativeswithantioxidantpotency[J].J.Biotechnol.,2006,123(4):491-503)。Wang报道了离子液体与缓冲溶剂作为共溶剂，有利于酶通过选择性地水解芦丁，转化得到异槲皮苷(Wang,J,Sun,GX,Yu,Letal.Enhancementoftheselectiveenzymaticbiotransformationofrutintoisoquercitrinusinganionicliquidasaco-solvent[J].Biores.Technol.2012,128:156-163)。用离子液体催化合成曲克芦丁酰胺类衍生物未见报道。相对于文献报道的化学催化和酶催化改性黄酮类化合物而言，以离子液体既做溶剂、又作为催化剂的反应体系，不仅能大大节省催化剂的用量，而且因离子液体制备简单，价格较低，容易回收等特点，可降低合成成本，简化后处理操作。用价廉的离子液体作为催化剂的反应体系也为黄酮类化合物的结构修饰提供一条新的途径。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供系列曲克芦酰胺类衍生物；另一目的在于提供用离子液体做催化剂和溶剂、反应条件温和、简单易行、副产物少的曲克芦丁酰胺类衍生物制备方法。本专利技术所述的曲克芦丁酰胺类衍生物具有如下结构：N-(4-氟)苯乙基/苄基曲克芦丁酰胺衍生物(Ⅰ)含四氢异喹啉曲克芦丁酰胺类衍生物(Ⅱ)通式I、II中n代表了亚甲基的个数，分别为2,3,4,5，6,7,8,10,11。通式I中R’分别是苯乙基、4-氟苯乙基、苄基；R1和R2分别为-H，-OCH3，相同或不同。通式I中优选如下化合物：(1)n为3，4，5，7。(2)n为3，4，5。(3)n为3，4，5。通式II中优选如下化合物：(1)R1＝H，R2＝H，n为3，5，10，(2)R1＝OCH3，R2＝OCH3，n为4，8，(3)R1＝H，R2＝OCH3，n为3，5，7。本文档来自技高网...

【技术保护点】
曲克芦丁酰胺类衍生物，其特征在于，其为N‑(4‑氟)苯乙基/苄基曲克芦丁酰胺类衍生物，具有如下结构式：

【技术特征摘要】
1.曲克芦丁酰胺类衍生物，其特征在于，其为N-(4-氟)苯乙基/苄基曲克芦丁酰胺类衍生物，具有如下结构式：n为2，3，4，5，6，7，8，10，11。2.如权利要求1所述的曲克芦丁酰胺类衍生物，其特征在于，选如下化合物：(1)n为3，4，5，7，(2)n为3，4，5，(3)n为3，4，5，。3.曲克芦丁酰胺类衍生物，其特征在于，其为含四氢异喹啉曲克芦丁酰胺类衍生物，具有如下结构式：n为2,3,4,5,6,7,8,10,11；R1和R2分别为-H,-OCH3，相同或不同。4.如权利要求3所述的曲克芦丁酰胺类衍生物，其特征在于，选如下化合物：(1)R1＝H，R2＝H，n为3，5，10，(2)R1＝OCH3，R2＝OCH3，n为4，8，(3)R1＝H，R2＝OCH3，n为3，5，7。5.制备如权利要求1所述的曲克芦丁酰胺类衍生物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：曲克芦丁与脂肪酸二乙烯酯在枯草杆菌蛋白酶催化下，以吡啶为反应介质，40℃～60℃反应，反应结束后，过柱分离，得到曲克芦丁乙烯酯；在离子液体中，将不同链长的曲克芦丁乙烯酯分别与苯乙基胺、4-氟-苯乙基胺或苄胺化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖咏梅，毛璞，杨硕烨，杨亮茹，屈凌波，袁金伟，
申请(专利权)人：河南工业大学，
类型：发明
国别省市：河南,41