具有抗病毒活性的一类吲哚类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种通式(I)所示的吲哚类化合物，以及其药学上可接受的盐，并公开了该类化合物的制备方法、以及其药物组合物。该类化合物具有明显的抗HIV活性和抗流感病毒活性，可用于制备抗HIV或抗流感病毒的药物或保健品。

A group of indole compounds with antiviral activity

The invention discloses an indole compound as shown in the general formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and discloses a process for the preparation of the compound and a pharmaceutical composition thereof. The compounds have obvious anti HIV activity and anti influenza virus activity, and can be used for preparing anti HIV or anti influenza virus drugs or health-care products.

【技术实现步骤摘要】
具有抗病毒活性的一类吲哚类化合物
本专利技术涉及一种吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有这类化合物的药物组合物，以及这类化合物在抗HIV病毒以及抗流感病毒方面的应用，属于医药

技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)通过感染人体免疫细胞，破坏人体免疫系统，使患者最终死于严重感染或继发性肿瘤等并发症。由该病毒所导致的疾病称为获得性免疫缺陷综合征(AcquiredImmunodeficiencySyndrome)，即艾滋病[1]。联合国艾滋病规划署(UNAIDS)报告显示，截至2012年底，全球艾滋病病毒感染人数共为3500万[3220万-3880万]，其中包括330万儿童[300万-370万]。2012年全球艾滋病新发感染者230万[190万-270万]，全年死亡人数160万[140万-190万][http://www.actoronto.org/home.nsf/pages/hivaidsstatsworldHIVandAIDSStatistics–Worldwide]。2012年数据统计显示，我国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人43.4万，死亡8.8万人。截至2011年底，估计我国存活艾滋病病人15.4万人[http://www.avert.org/hiv-aids-china.htm]。报告还显示我国艾滋病感染人数逐年上升，部分地区疫情严重，因此对艾滋病的防治工作仍需深入展开。HIV属于逆转录病毒科慢病毒属人类慢病毒组，分为Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)和Ⅱ型人类免疫缺陷病毒(HIV-2)，多数国家艾滋病患者是由于HIV-1型病毒感染所致，HIV-2主要分布在非洲西部[2]。艾滋病尚不能被治愈，且无预防性疫苗。现阶段主要采用高效抗逆转录病毒疗法(highlyactiveanti-retroviraltherapy,HAART)，即同时服用几种(通常是3种或4种)抗逆转录病毒药物，其中联合使用两个核苷类逆转录酶抑制剂与一种非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂是常规用药方案[3]。截至2013年底，已有26种药物批准上市用于艾滋病的治疗，这些药物按作用机制分为6类：7个核苷类逆转录酶抑制剂；5个非核苷类逆转录抑制剂(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors,NNRTIs)；10个蛋白酶抑制剂；2个整合酶抑制剂；1个融合抑制剂；1个CCR5抑制剂。通过联合用药可有效降低病毒复制速度，恢复患者免疫功能，达到延长患者生命的目的。但是由于无法彻底清除病毒，并且病人需要终生服药，耐药病毒必然产生，导致HAART治疗效果显著下降。因此研发高效抗耐药HIV-1病毒的新药是艾滋病治疗领域重要课题。HIV-1逆转录酶(reversetranscriptase，RT)是完成单链RNA逆转录为双链DNA所必须的功能基团，在HIV-1生命周期中发挥至关重要的作用，因此RT成为治疗艾滋病药物的经典靶点[4]。RT是由p66亚基和p51亚基组成的异源二聚体，p66是功能亚基，具有RNA依赖DNA聚合酶活性、DNA依赖DNA聚合酶活性和核糖核酸酶H(RNaseH)活性。p66亚基分为聚合酶活性区域和RNaseH活性区域，其中聚合酶活性区域序列高度保守，形似人的右手，包括“手指”(1-85和118-155残基)、“手掌”(86-117残基)、“拇指”(238-318残基)和连接区(319-426残基)区，聚合酶活性中心位于“手掌”中心，是一段高度保守的区域(包括D110,D185和D186)。非核苷类逆转录酶抑制剂作用于距逆转录酶活性中心位点1nm处的疏水性“口袋”(non-nucleosideinhibitorbindingpocket,NNIBP)，该类药物与逆转录酶结合后，通过改变逆转录酶催化活性区的有效构象，从而抑制酶与底物结合[5]。目前已上市的非核苷类逆转录酶抑制剂分别是地拉韦啶、奈韦拉平、依法韦仑、依曲伟林和利匹韦林。非核苷类逆转录酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法中重要组成部分，通常与核苷类逆转录酶抑制剂联合应用。随着HAART长期广泛应用，耐药病毒随之产生，并且具有多药耐药的特点，从而导致治疗失败。据统计，临床至少50％患者体内存在一种耐药病毒。奈韦拉平和依法韦仑经临床十余年应用，已出现稳定的耐药毒株[6]。临床研究发现，依曲韦林和利匹韦林服用48周后，体内会产生针对这两种药物的耐药病毒。因此研发新型非核苷类逆转录酶抑制剂是抗艾滋病领域的重点。表1：临床常见NNRTIs耐药突变位点，发病几率及耐药倍数病毒性疾病是人类的主要传染病，由病毒引起的常见疾病有：(1)流行性疾病，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎等；(2)慢性感染疾病，如艾滋病、乙型肝炎等；(3)潜伏感染疾病，如疱疹性角膜炎等；(4)某些肿瘤，如鼻咽癌，宫颈癌等。病毒性疾病的防治是当前医学及药学领域的重要研究课题，治疗病毒性疾病，尤其是同时治疗多种病毒性疾病的药物研究和专利技术具有重要的潜在应用价值。流感病毒是引起流行性感冒的病原体，是引起人类死亡的主要病因之一。流感病毒属于正粘病毒科，根据内部蛋白抗原性的不同分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三种类型，与人类关系最密切的是甲型流感病毒，其基因组由8个单链负链RNA组成，编码至少10种蛋白：血凝素蛋白(Hemagglutinin,HA)、神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)、聚合酶(Polymerasebasicprotein1,PB1；Polymerasebasicprotein2,PB2；Polymeraseacidicprotein3,PA)、核蛋白(Nucleoprotein,NP)、基质蛋白(Matrixprotein1,M1；Matrixprotein2,M2)、非结构蛋白(Non-structuralprotein1,NS1；Non-structuralprotein2,NS2)。流感病毒株系众多，根据病毒包膜蛋白血凝素HA和神经氨酸酶NA抗原性的不同将甲型流感病毒分为多种亚型，目前已发现17种HA和10种NA，HA和NA亚型可形成不同组合，例如H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N9亚型等。目前临床应用的抗流感药物，按作用机理主要分为两类：一类是抑制M2离子通道蛋白的金刚烷胺和金刚乙胺；另一类是抑制流感病毒释出的神经氨酸酶抑制剂，奥司他韦、扎纳米韦和帕拉米韦。统计数据显示，目前所有已上市的抗流感药物均出现了耐药病毒株，由于耐药性过于严重，美国疾病控制与预防中心已建议金刚烷胺、金刚乙胺类药物不作为临床治疗使用。除了上述抗流感药物外，多种单味和复方中药制剂，如板蓝根颗粒、双黄连口服液等，也是抗流感病毒的有效治疗药物。板蓝根为十字花科植物菘蓝(IsatistinctoriaL.)和草大青(I.indigoticaFort.)的根，全国各地均有栽培，资源丰富，也是我国传统常用中药，具有清热解毒、凉血利咽之功效，临床上多用于治疗流行性感冒、流行性腮腺炎、流行性乙型肝炎、单疱病毒性角膜炎、咽炎、扁平疣、红眼病、泪囊炎、水痘、麻疹等病毒性感染疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐：其中，R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基；Z选自碳原子或氮原子。2.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IA)所示其中，R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。3.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IA1)所示其中，R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。4.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IA2)所示其中，X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。5.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IA3)所示其中，X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。6.根据权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB)所示其中，R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；X选自取代或未取代的C1-16烷基；其中所述的取代基任选被以下基团取代：OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、NH2、NO2、氰基、羧基、苯基、C1-6不饱和烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧酰基；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。7.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB1)所示其中，R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。8.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB2)所示其中，R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。9.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB3)所示其中，R为单取代或多取代，选自卤素或C1-6烷氧酰基；其中所述的单取代选自邻位、间位、对位单取代；所述的多取代选自二取代、三取代、四取代；Y选自氢，卤素，氰基，羧基，C1-6烷基。10.根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式(IB4)所示其中，R为单取代或多取代，选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：石建功，郭颖，徐成博，霸明宇，陈明华，陈勍，朱承根，唐克，蒋建东，郭家梅，郭庆兰，林生，杨永春，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11