本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的含有α，β‑不饱和酮结构片段的孕烯醇酮衍生物(通式I)。初步活性测试证明，本发明专利技术化合物对乳腺癌细胞MCF‑7的增值具有显著抑制活性，显示出较强的体外细胞毒性。本发明专利技术涉及的化合物制备简单，稳定性好，抑制乳腺癌细胞增值的能力强等特点，为抗乳腺癌药物的研发提供了指导。
【技术实现步骤摘要】
一种具有α,β-不饱和酮结构片段的孕烯醇酮衍生物及其用途
本专利技术涉及一种具有α,β-不饱和酮结构片段的孕烯醇酮衍生物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌的用途。
技术介绍
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。恶性肿瘤的病因尚未完全了解，其中乳腺癌是由于癌细胞亲润并破坏正常乳房组织形成的一种恶性肿瘤，是全世界女性最常见的癌症。据资料统计，乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10％，在妇女仅次于子宫癌，严重影响妇女身心健康甚至危及生命。与发达国家相比，中国虽属乳腺癌的低发区，但近年来乳腺癌发病率增长趋势明显，目前约有47万名乳腺癌患者。针对乳腺癌药物这一市场，近年来制药公司的研发投入明显增强，尽管抗乳腺癌的化疗药物已不在少数，但是乳腺癌对于化疗药物的低敏感性及化疗药物造成的副作用均已引起了医学界的关注。甾体类化合物广泛存在于动植物体内，是一类具有显著生理活性的物质，它们对细胞具有高度的渗透能力和对细胞核及细胞膜的结合能力，在医药化学中被广泛的应用。近年来，药物化学家一直致力通过不同的方式对甾体化合物进行结构改造，进而发现潜在药用价值的抗肿瘤药物先导物，然后进一步探索它们在临床上的应用，希望寻找到更好的高效低毒抗肿瘤药物。本专利技术公开了一种具有α,β-不饱和酮结构片段的孕烯醇酮衍生物，可用于制备抗乳腺癌药物。
技术实现思路
本专利技术人经过对大量实验室合成化合物及其结构衍生物的筛选，发现了一类结构相对简单、对乳腺癌MCF-7细胞具有一定的抑制活性的通式I所示的新化合物，由此可能具有预防和/或治疗乳腺癌的作用，从而在制药领域具有潜在的用途。迄今为止，未见关于式I所示化合物的结构、制备方法及用途的报道。本专利技术采用以下技术方案：一种具有α,β-不饱和酮结构片段的孕烯醇酮衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构：其中，R1、R2和R3为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1、R2或R3可分别或同时为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、硝基、二甲胺基、二乙胺基、异丙基、氟、氯、溴、腈基。本专利技术还提供了一种上述的衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用。本专利技术还提供了一种用于预防和/或治疗乳腺癌的药物，它是由上述通式I所示的衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料制成。本专利技术所涉及衍生物的制备方法，包括以下步骤：a)孕烯醇酮(式1)和对硝基氯甲酸苯酯反应得到式2化合物。其中，所用缚酸剂为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠和碳酸钾中至少一种；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环及甲苯中至少一种；该反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～36小时。b)式2化合物与N-Boc-乙二胺反应得到式3化合物。其中，所用催化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂二环辛烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钾；该反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环或水，该反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～24小时。c)式3化合物经脱Boc保护基后得到在式4化合物。其中，去保护基试剂为盐酸、三氟乙酸、苯磺酸、硫酸、三氟化硼或乙酸；所用溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、四氢呋喃、三氯甲烷及水中至少一种；该反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～48小时。d)式4化合物与氰乙酸在缩合剂作用下，得到式5化合物。其中，所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、N,N-二异丙基乙胺和水中的一种或一种以上；反应温度为0℃～100℃；反应时间为6～36小时；e)式5化合物与式6化合物在碱催化作用下反应，得到通式I化合物。其中，所述碱可为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、哌啶、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或1-4个碳的醇钾及醇钠；所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水和四氢呋喃中的一种或一种以上；反应温度为0℃～100℃；反应时间为6～24小时。所述式6化合物结构如下：其中：其中，R1、R2和R3为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1、R2或R3可分别或同时为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、硝基、二甲胺基、二乙胺基、异丙基、氟、氯、溴、腈基。本专利技术提供了上述衍生物化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。本专利技术还提供了一种用于预防和/或治疗乳腺癌的药物组合物，其特征在于，以上述通式I所示的衍生物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的辅料。本专利技术的有益效果是：本专利技术的化合物为首次合成的一类具有α,β-不饱和酮结构片段的孕烯醇酮衍生物，在对合成化合物细胞测试实验中，首次发现该类化合物对MCF-7细胞具有较强的抑制活性，因而它们在制备预防和/或治疗乳腺癌的药物中具有潜在的应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的详细说明。这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1：式2化合物的制备将3.16g式1化合物溶于30mL二氯甲烷中，随后加入1.82g吡啶和3.015g对硝基氯甲酸苯酯，氮气保护，室温下搅拌24小时。之后将反应液浓缩，二氯甲烷/水萃取有机相。有机相依次用饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，浓缩。残余物经柱层析纯化后得到3.80g无色油状化合物式2，产率79％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.27(s,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),5.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.68–4.55(m,1H),2.54(t,J＝8.9Hz,3H),2.19(dd,J＝9.5,7.7Hz,1H),2.13(s,3H),2.09–1.98(m,3H),1.94(dt,J＝13.4,3.5Hz,1H),1.78–1.72(m,1H),1.69(d,J＝5.9Hz,2H),1.68–1.59(m,1H),1.60(s,2H),1.51(d,J＝4.0Hz,1H),1.49–1.44(m,2H),1.31–1.08(m,3H),1.05(s,3H),0.64(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ209.53,155.61,151.79,145.29,138.84,125.29,123.22,121.80,79.59,63.64,56.80,49.82,43.97,38.74,37.80,36.79,36.56,31.78,31.76,31.57,27.54,24.48,22.83,21.05,19.27,13.24.ESI-MSm/z:482[M+H]+.实施例2：式3化合物的制备将3.80g式2化合物溶于50mL二氯甲烷中，加入2.4g三乙胺和3.79gN-Boc-乙二胺，氮气保护，室温搅拌30小时。反应液本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有α，β‑不饱和酮结构片段的孕烯醇酮衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构：
【技术特征摘要】
1.一种具有α，β-不饱和酮结构片段的孕烯醇酮衍生物，其特征在于，它具有如下通式I所示的结构：其中，R1、R2和R3为芳环上邻位、间位及对位取代基团，R1、R2或R3可分别或同时为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、硝基、二甲胺基、二乙胺基、异丙基、氟、氯、溴、腈基。2.一种权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)将原料式1孕烯醇酮与对硝基氯甲酸苯酯反应，得到式2化合物；(2)式2化合物与N-Boc-乙二...
【专利技术属性】
技术研发人员：张华，江成世，张娟，宋佳丽，成志强，费艳，李美娇，李越，王溪，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东,37
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