一种3‑氨基‑3,3’‑二取代氧化吲哚衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑氨基‑3,3’‑二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，3‑氨基‑3,3’‑二取代氧化吲哚衍生物的通式为：

A 3 amino 3,3 'two substituted Oxindoles preparation method

The invention discloses a preparation method of 3 amino 3,3 'two substituted Oxindoles, formula 3 amino 3,3' two substituted indole derivatives for oxidation:

【技术实现步骤摘要】
一种3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体涉及一种3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法。
技术介绍
3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚是构成天然生物碱与药物活性分子的重要结构单元，含此类杂环骨架的化合物往往具有良好的生理活性和潜在的药用价值。因此，发展简单的合成方法学实现3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚类化合物的高效合成对于先导药物的发现具有重要意义。文献调研显示，目前已经发展了很多用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚类化合物的方法，主要包括基于靛红亚胺的亲核加成反应，3-单取代氧化吲哚的胺化反应以及3-单取代氨基氧化吲哚参与的反应等。其中，有机小分子催化的亲核试剂对靛红亚胺的Mannich加成反应是一种简单、有效的用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚类化合物的方法。然而，对于有机小分子催化的β-羰基酸与N-Boc靛红亚胺的脱羧Mannich反应，用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的研究还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以有机小分子催化β-羰基酸和N-叔丁氧羰基靛红亚胺的脱羧Mannich反应，高产率合成系列3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的方法。本专利技术的技术方案是，一种3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的结构通式为，式中：R1各自独立地选自4-Cl、5-Me、5-OMe、5-F、5-Cl、5-Br、7-F或7-Cl；X各自独立地选自O、S、N-H、N-Me、N-Et、N-Ph或N-Bn；R各自独立地选自甲基、苯基、各种取代的苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。包括如下步骤制备：包括如下步骤制备：将有机碱、N-叔丁氧羰基靛红亚胺和β-羰基酸依次加入到有机溶剂中，反应完毕后经柱层析或者重结晶处理得到3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，合成路线如下所示：本专利技术的工作原理及有益效果：本专利技术采用有机碱作为催化剂，通过β-羰基酸和N-叔丁氧羰基靛红亚胺的脱羧Mannich反应，制备3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，不仅是对靛红亚胺参与反应的重要补充，而且具有反应条件温和，无副产物产生，产率73％～99％，操作同时还具有操作简单、易于纯化等优点。优选的，所述的有机碱为三乙胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或二异丙基乙基胺中的一种，或者选自如下化合物中的一种：优选的，所述有机溶剂为甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。在这些反应溶剂中，得到的产物的收率较高。优选的，反应温度为-10℃～50℃，反应时间为5～24h。温度不同，反应的活性不同，所需时间长短也不一样，在该温度和时间下，反应的收率最高可达99％。进一步优选的，反应完毕后采用柱层析分离方法处理。在生成的产物中，部分不是固体，通过柱层析分离纯化，更为实用。附图说明图1为本专利技术手性化合物3a的1HNMR谱图；图2为本专利技术手性化合物3a的13CNMR谱图；图3为本专利技术手性化合物3b的1HNMR谱图；图4为本专利技术手性化合物3b的13CNMR谱图；图5为本专利技术手性化合物3c的1HNMR谱图；图6为本专利技术手性化合物3c的13CNMR谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本专利技术作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明：本专利技术一种3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，合成3a～n的化合物，结构式如下：制备方法的具体步骤如下：合成代表性化合物3a的操作步骤：实施例1：称取辛克宁硫脲叔胺催化剂Cat(5mol％,2.8mg)、N-Boc靛红亚胺1a(0.1mmol,26.0mg)和β-羰基酸2a(0.15mmol,24.6mg)于4mL硬质反应管里中，再加入1mLCH2Cl2，混合物在25℃下搅拌12h。TLC监测反应完全后，柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:4～1:2)纯化得目标化合物3a(yield98％)。实施例2：称取1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(10mol％,1.5μL)、N-Boc靛红亚胺1a(0.1mmol,26.0mg)和β-羰基酸2a(0.15mmol,24.6mg)于4mL硬质反应管里中，再加入1mLCH2Cl2，混合物在25℃下搅拌12h。TLC监测反应完全后，柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:4～1:2)纯化得目标化合物3a(yield85％)。实施例3：称取辛克宁硫脲叔胺催化剂Cat(5mol％,2.8mg)、N-Boc靛红亚胺1a(0.1mmol,26.0mg)和β-羰基酸2a(0.15mmol,24.6mg)于4mL硬质反应管里中，再加入1mL四氢呋喃，混合物在25℃下搅拌12h。TLC监测反应完全后，柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:4～1:2)纯化得目标化合物3a(yield92％)。实施例4：称取辛克宁硫脲叔胺催化剂Cat(5mol％,2.8mg)、N-Boc靛红亚胺1a(0.1mmol,26.0mg)和β-羰基酸2a(0.15mmol,24.6mg)于4mL硬质反应管里中，再加入1mLCH2Cl2，混合物在0℃下搅拌24h。TLC监测反应完全后，柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:4～1:2)纯化得目标化合物3a(yield93％)。化合物3b～n的制备：在本实施例中，使用与制备化合物3a相同的反应条件，可分别得到化合物3b～n。化合物3a～n的数据表征如下：化合物3a的表征数据：白色泡沫状固体，收率98％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(s,9H),3.27(s,3H),3.33(d,J＝16.8Hz,1H),3.60(d,J＝16.8Hz,1H),6.51(s,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.90～6.94(m,1H),7.22～7.26(m,1H),7.34～7.39(m,3H),7.49～7.53(m,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:26.7,28.1,43.8,60.0,80.2,108.3,122.7,124.1,128.2,128.7,129.1,129.9,133.8,136.5,143.4,154.1,176.0,197.4；HR-MS(ESI-TOF)m/z:CalcdforC22H24N2O4{[M+Na]+}403.1628,found403.1632.化合物3b的表征数据：淡黄色油状物，收率89％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(s,9H),2.20(s,3H),3.26(s,3H),3.31(d,J＝16.7Hz,1H),3.58(d,J＝16.3Hz,1H),6.43(s,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑氨基‑3,3’‑二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，3‑氨基‑3,3’‑二取代氧化吲哚衍生物的结构通式为，

【技术特征摘要】
1.一种3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的结构通式为，式中：R1各自独立地选自4-Cl、5-Me、5-OMe、5-F、5-Cl、5-Br、7-F或7-Cl；X各自独立地选自O、S、N-H、N-Me、N-Et、N-Ph或N-Bn；R各自独立地选自甲基、苯基、各种取代的苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基；包括如下步骤制备：将有机碱、N-叔丁氧羰基靛红亚胺和β-羰基酸依次加入到有机溶剂中，反应完毕后经柱层析或者重结晶处理得到3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，合成路线如下所示：2.根据权利要求1所述的3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔宝东，汪微，陈永正，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52