本申请涉及包含稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物。本发明专利技术涉及用于提供包含水难溶性药物的药物组合物的方法的领域。具体地说，本发明专利技术涉及包含稳定的、无定形杂化纳米颗粒的组合物，该杂化纳米颗粒包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分，这种组合物在药物组合物中和在治疗中是有用的。
Pharmaceutical composition comprising stable and amorphous hybrid nanoparticles
The present application relates to a pharmaceutical composition comprising a stable, amorphous hybrid nanoparticle. The present invention relates to the field of methods for providing a pharmaceutical composition comprising a water insoluble drug. Specifically, the present invention relates to compositions of amorphous hybrid nanoparticles containing stable, the hybrid nanoparticles comprising at least one protein kinase inhibitor and at least one polymer stabilized and matrix forming component, the composition in pharmaceutical compositions and are useful in the treatment of.
【技术实现步骤摘要】
包含稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物本申请是申请日为2013年01月11日，申请号为201380011957.X，专利技术名称为“包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物。”的申请的分案申请。专利
本专利技术涉及包含水难溶性药物的药物组合物的领域。具体地说，本专利技术涉及包含蛋白激酶抑制剂(PKI)和聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物。此外，本专利技术涉及一种治疗在对其有需要的患者体内的增殖性紊乱的方法，该方法包括给予治疗有效量的所述组合物。专利技术背景及专利技术当调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导途径的组分失调时，可以导致细胞增殖性紊乱和癌症的产生。细胞信号蛋白的突变可以引起这种蛋白质在细胞周期过程中以不适当的水平或在不适当的时间被表达或激活，这进而可以导致不受控制的细胞生长或细胞间连接特性的变化。已经表明，许多增殖性紊乱，例如肿瘤和癌症，涉及蛋白激酶活性的过表达或上调。蛋白激酶是通过以化学方式添加磷酸基(磷酸化)而修饰蛋白质的激酶酶类。磷酸化通常通过改变酶活性、细胞定位、或与其他蛋白质的结合而导致靶蛋白的功能变化。蛋白激酶可以通过磷酸化为其所控制的靶蛋白的氨基酸而被细分或特征化：大多数激酶作用于丝氨酸和苏氨酸两者，酪氨酸激酶作用于酪氨酸，一些(双特异性激酶)作用于所有这三种氨基酸。还存在使其他氨基酸磷酸化的蛋白激酶，包括使组氨酸残基磷酸化的组氨酸激酶。人基因组含有大约500个蛋白激酶基因并且高达30％的所有人蛋白质可以被蛋白激酶修饰。已知激酶用来调节大多数细胞途径，尤其是那些涉及信号转导的细胞途径。由于突变、基因重排、基因扩增、以及受体和配体两者的过表达所致的蛋白激酶的失调牵涉了人类癌症的产生和进展。抑制蛋白激酶的化合物或蛋白激酶抑制剂(PKI)因此对于治疗由于蛋白激酶的过表达或上调引起或加重的疾病是有用的。例如，酪氨酸激酶抑制剂(TKI也称为酪氨酸磷酸化抑制剂)已被证明为有效的抗肿瘤剂和抗白血病剂(洛维利(Lowery)A等人，《生物科学前沿》(FrontBiosci.)2011年6月1日；17:1996-2007)。制剂化学的主要目标在于通过例如提高生物利用度和稳定性以及对患者的便利而提高药效和安全性。生物利用度表示一种活性物质或治疗剂从药物形式中吸收并且在作用部位变得可用的速率和程度。鉴于方便、易于摄入、以及患者对治疗的高依从性，最普遍和优选的递送方法是药物递送的口服途径。然而，对于某些药物，从胃肠道的药物吸收受到药物分子的不良水溶性和/或不良膜通透性的限制。PKI通常是在低pH下仅仅轻度溶解(例如100-1000mg/L)并且在中性pH下几乎不溶(例如0.1-10mg/L)的弱碱。因此，提高基于PKI的药物溶解度和溶出度对于改进大多数这些药物的生物利用度和效能是重要的。典型的PKI展现出非多肽结构并且具有较低的分子量，例如≤10000道尔顿或≤5000道尔顿。已经报道了改进水难溶性药物的溶解特征的若干方法，包括微粉化，形成盐或溶剂化物、复合物以及微球。另外，已经试图通过形成包含该药物的颗粒或通过将该水难溶性药物与亲水赋形剂混合来改进由固体剂型提供的生物利用度。传统上，然而，这些方法带有关于颗粒在储存方面的物理稳定性、有关研磨的问题或常用毒性试剂的去除困难的固有限制。此外，重要的是，从固相释放的药物不在胃肠道中沉淀，或者沉淀尽可能少，但是在胃肠道水性流体中保持水溶性，因为这样的沉淀会导致低生物利用度(参见例如埃尔韦(Hervé)J.等人，《药物开发技术》(PharmDevTechnol.)2011年六月；16(3):278-86)。pH依赖性溶解度是关于许多水难溶性物质例如PKI的口服制剂的众所周知问题，因为大多数药物吸收发生在pH接近于中性的小肠和大肠中。因此继续需要开发和改进基于PKI的药物的口服固体剂型的溶解特征。(菩提氏(Budha)NR、弗莱莫耶(Frymoyer)A、斯梅里克(Smelick)GS、金(Jin)JY、亚戈(Yago)MR、德雷瑟(Dresser)MJ、荷頓(Holden)SN、贝尼特(Benet)LZ、韦尔(Ware)JA，《临床药理与治疗》(ClinPharmacolTher.)2012年8月；92(2):203-13)。因此，用于改进基于PKI的药物以及其他水难溶性药物在中性(肠道)pH下的溶解的方法是高度令人希望的。US20090203709披露了一种药物剂型，该药物剂型包含至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少一种药学上可接受的聚合物和至少一种药学上可接受的增溶剂的固体分散产物。另外的参考文献披露了用于制备以上提及的药物剂型的方法，包括制备至少一种酪氨酸激酶抑制剂、至少一种药学上可接受的聚合物和至少一种药学上可接受的增溶剂的均匀熔体，然后允许该熔体固化而获得固体分散产物。EP2105130披露了包含一种固体分散体或固体溶液的药物制剂，该固体分散体或固体溶液含有一种聚合物和一种处于无定形形式的活性剂。此外，该制剂包含一种用来稳定该溶液的外部聚合物，使得该外部聚合物按重量计的％小于按重量计20％的该药物制剂的总重量。另外，该参考文献披露了一种用于生产以上提及的制剂的热熔挤出方法。专利技术概述本专利技术涉及包含稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物，这些杂化纳米颗粒包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分。任选地，可以将一种或多种增溶剂添加至这些颗粒，该增溶剂以与这些颗粒分开的方式存在，或者存在于这些颗粒之内。本申请提供了以下项目：项目1.一种包含至少一种蛋白激酶抑制剂和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒的药物组合物；其中该组合物任选地进一步包含至少一种药学上可接受的增溶剂。项目2.如项目1所述的组合物，其中该组合物进一步包含至少一种药学上可接受的增溶剂。项目3.如项目1或2所述的组合物，其中所述增溶剂在该组合物中是独立于这些杂化纳米颗粒而存在的。项目4.根据项目1至3中任一项所述的组合物，其中所述增溶剂被分布到这些杂化纳米颗粒的表面上。项目5.根据项目1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物相比于处于粗制的结晶形式的所述蛋白激酶抑制剂的溶出度提供了增加的溶出度。项目6.如项目5所述的组合物，其中所述溶出度是通过流通池系统测量的。项目7.如项目5或6所述的组合物，其中所述溶出度是在溶解的最初0到10分钟之内测量的。项目8.根据项目5至7中任一项所述的组合物，其中所述增加的溶出度是在一种溶液中测量的，其被测量为包含所述蛋白激酶抑制剂的所述杂化纳米颗粒与处于粗制的结晶形式的所述蛋白激酶抑制剂的溶出度比值。项目9.如项目8所述的组合物，其中所述比值是从大约1.5:1到大约500:1，例如从大约10:1到大约30:1。项目10.根据项目5至9中任一项所述的组合物，其中所述溶出度是在一种具有肠道pH的溶液例如FaSSIF或FeSSIF中测量的。项目11.根据项目5至9中任一项所述的组合物，其中所述溶出度是在一种具有胃pH的溶液例如SGF中测量的。项目12.根据项目1至11中任一项所述的组合物，其提供了在一种溶液中的抑制剂的溶解度增加，所述增加被测量本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物包含达沙替尼和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒；该组合物任选地进一步包含至少一种药学上可接受的增溶剂。
【技术特征摘要】
2012.01.13 SE 1250015-3;2012.10.12 SE 1251160-6;201.一种药物组合物，所述药物组合物包含达沙替尼和至少一种聚合物稳定与基质形成组分的稳定的、无定形杂化纳米颗粒；该组合物任选地进一步包含至少一种药学上可接受的增溶剂。2.如权利要求1所述的组合物，该组合物进一步包含至少一种药学上可接受的增溶剂。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述增溶剂在该组合物中是独立于这些稳定的、无定形杂化纳米颗粒而存在的。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述增溶剂被分布到这些稳定的、无定形杂化纳米颗粒的表面上。5.根据权利要求1至...
【专利技术属性】
技术研发人员：马格纳斯·布里尚德，穆斯塔法·德米尔比克，杰拉德·杰信，马丁·马尔姆斯滕，海琳·迪兰德，
申请(专利权)人：X喷雾微粒公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。