胰高血糖素和GLP‑1受体的共激动剂制造技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素和GLP-1受体的共激动剂相关申请的交叉引用专利技术背景(1)专利
本专利技术涉及胰高血糖素的肽类似物，其已经经过修饰以具有对二肽基肽酶IV(DPP-IV)的切割和灭活的抗性和增加所述肽类似物的体内半衰期，同时使所述肽类似物能够在胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体和胰高血糖素(GCG)受体处具有相对平衡的激动剂活性，并涉及这样的GLP-1受体/GCG受体共激动剂用于治疗代谢病症诸如糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肥胖的用途。(2)相关技术的描述前高血糖素原是一种158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中加工以形成许多不同的高血糖素原衍生的肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)，它们参与多种生理功能，包括葡萄糖体内稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长、以及食物摄入的调节。胰高血糖素是一种与前高血糖素原的氨基酸33-61对应的29-氨基酸肽，而GLP-1作为与前高血糖素原的氨基酸72-108对应的37-氨基酸肽产生。GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)酸是GLP-1的生物有效形式，其在GLP-1受体处表现出基本上等同的活性。在低血糖症期间，当血糖水平降至正常以下时，胰高血糖素给肝脏发信号以分解糖原和释放葡萄糖，从而造成血糖水平向正常水平升高。低血糖症是胰岛素疗法在具有糖尿病所致的高血糖症(升高的血糖水平)的患者中的常见副作用。因此，胰高血糖素在葡萄糖调节中最公认的作用是抵消胰岛素的作用和维持血糖水平。与胰高血糖素相比，GLP-1...
【技术保护点】
一种肽，其包含氨基酸序列HX2QGTX6TSDX10SX12YLX15X16RX18AQDFVQWLX27DT (SEQ ID NO:20)其中X2是D‑丝氨酸、L‑丙氨酸、α‑氨基异丁酸(Aib)或1‑氨基‑环丁烷甲酸；X6是L‑苯丙氨酸、对‑氟苯丙氨酸或苏式‑β‑苯基丝氨酸；X10是L‑赖氨酸或对‑氨基甲基苯丙氨酸；X12是L‑赖氨酸或L‑亮氨酸；X15是L‑谷氨酸、L‑亮氨酸或L‑天冬氨酸X16是L‑丙氨酸、Aib、L‑谷氨酸或L‑缬氨酸；X18是L‑丙氨酸或L‑精氨酸；X27是L‑亮氨酸、甲硫氨酸砜或L‑正亮氨酸；在位置10处的氨基酸通过γ‑谷氨酸(γE)间隔物或γ‑谷氨酸‑γ‑谷氨酸二肽(γEγE)间隔物缀合至棕榈酰基；并且，所述肽任选地包括保护基，如果存在的话，所述保护基连接至所述肽的C‑端羧基；前提条件是，所述肽不具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.24 US 62/068157;2015.08.24 US 62/2088691.一种肽，其包含氨基酸序列HX2QGTX6TSDX10SX12YLX15X16RX18AQDFVQWLX27DT(SEQIDNO:20)其中X2是D-丝氨酸、L-丙氨酸、α-氨基异丁酸(Aib)或1-氨基-环丁烷甲酸；X6是L-苯丙氨酸、对-氟苯丙氨酸或苏式-β-苯基丝氨酸；X10是L-赖氨酸或对-氨基甲基苯丙氨酸；X12是L-赖氨酸或L-亮氨酸；X15是L-谷氨酸、L-亮氨酸或L-天冬氨酸X16是L-丙氨酸、Aib、L-谷氨酸或L-缬氨酸；X18是L-丙氨酸或L-精氨酸；X27是L-亮氨酸、甲硫氨酸砜或L-正亮氨酸；在位置10处的氨基酸通过γ-谷氨酸(γE)间隔物或γ-谷氨酸-γ-谷氨酸二肽(γEγE)间隔物缀合至棕榈酰基；并且，所述肽任选地包括保护基，如果存在的话，所述保护基连接至所述肽的C-端羧基；前提条件是，所述肽不具有SEQIDNO:21的氨基酸序列。2.根据权利要求1的肽，其中所述肽具有SEQIDNO:7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18或19的氨基酸序列。3.根据权利要求1的肽，其中所述肽是胰高血糖素受体和GLP-1受体的共激动剂且具有约0.88至约1.25、约0.90至约1.25、约0.90至约1.10、约0.90至约1.00或约1.0±0.12的在胰高血糖素受体处的EC50与在GLP-1受体处的EC50之比。4.根据权利要求1的肽，其中所述肽是胰高血糖素受体和GLP-1受体的共激动剂且具有0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.00、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09或1.10的在胰高血糖素受体处的EC50与在GLP-1受体处的EC50之比。5.一种组合物，其包含具有以下氨基酸序列的肽和药学上可接受的载体HX2QGTX6TSDX10SX12YLX15X16RX18AQDFVQWLX27DT(SEQIDNO:20)其中X2是D-丝氨酸、L-丙氨酸、α-氨基异丁酸(Aib)或1-氨基-环丁烷甲酸；X6是L-苯丙氨酸、对-氟苯丙氨酸或苏式-β-苯基丝氨酸；X10是L-赖氨酸或对-氨基甲基苯丙氨酸；X12是L-赖氨酸或L-亮氨酸；X15是L-谷氨酸、L-亮氨酸或L-天冬氨酸X16是L-丙氨酸、Aib、L-谷氨酸或L-缬氨酸；X18是L-丙氨酸或L-精氨酸；X27是L-亮氨酸、甲硫氨酸砜或L-正亮氨酸；在位置10处的氨基酸通过γ-谷氨酸(γE)间隔物或γ-谷氨酸-γ-谷氨酸二肽(γEγE)间隔物缀合至棕榈酰基；所述肽任选地包括保护基，如果存在的话，所述保护基连接至所述肽的C-端羧基；前提条件是，所述肽不具有SEQIDNO:21的氨基酸序列。6.根据权利要求5的组合物，其中所述肽具有SEQIDNO:7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18或19的氨基酸序列。7.根据权利要求5的组合物，其中所述肽是胰高血糖素受体和GLP-1受体的共激动剂且具有约0.88至约1.25、约0.90至约1.25、约0.90至约1.10、约0.90至约1.00或约1.0±0.12的在胰高血糖素受体处的EC50与在GLP-1受体处的EC50之比。8.根据权利要求5的组合物，其中所述肽是胰高血糖素受体和GLP-1受体的共激动剂且具有0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.00、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09或1.10的在胰高血糖素受体处的EC50与在GLP-1受体处的EC50之比。9.一种肽，其包含具有SEQIDNO:1所示的氨基酸序列的天然人胰高血糖素的氨基酸序列，但是其中在位置2处的L-丝氨酸被D-丝氨酸替换；在位置10处的酪氨酸被以下氨基酸替换：(i)L-赖氨酸，其通过γ-谷氨酸间隔物或γ-谷氨酸-γ-谷氨酸二肽间隔物缀合至棕榈酰基，或(ii)对-氨基甲基苯丙氨酸，其通过γ-谷氨酸(γE)间隔物或γ-谷氨酸-γ-谷氨酸二肽(γEγE)间隔物缀合至棕榈酰基；和至多6个另外氨基酸置换；其中所述肽是胰高血糖素受体和GLP-1受体的共激动剂且具有约0.88至约1.25、约0.90至约1.25、约0.90至约1.10、约0.90至约1.00或约1.0±0.12的在胰高血糖素受体处的EC50与在GLP-1受体处的EC50之比，且其中所述肽任选地包括保护基，如果存在的话，所述保护基连接至所述肽的C-端羧基。10.根据权利要求9的肽，其中在位置16处的丝氨酸被L-丙氨酸替换。11.根据权利要求9的肽，其中在位置18处的精氨酸被L-丙氨酸替换。12.根据权利要求9的肽，其中在位置27处的甲硫氨酸被L-亮氨酸替换。13.根据权利要求9的肽，其中在位置28处的天冬酰胺被L-天冬氨酸替换。14.根据权利要求9的肽，其中在位置16处的丝氨酸被L-丙氨酸替换，在位置18处的精氨酸被L-丙氨酸替换，在位置27处的甲硫氨酸被L-亮氨酸替换，且在位置28处的天冬酰胺被L-天冬氨酸替换。15.一种组合物，其包含(i)天然人胰高血糖素的氨基酸序列，其具有SEQIDNO:1所示的氨基酸序列，和(ii)药学上可接受的载体，但是其中在位置2处的L-丝氨酸被D-丝氨酸替换；在位置10处的酪氨酸被以下氨基酸替换：(i)L-赖氨酸，其通过γ-谷氨酸(γE)间隔物或γ-谷氨酸-γ-谷氨酸二肽(γEγE)间隔物缀合至棕榈酰基，或(ii)对-氨基甲基苯丙氨酸，其通过γ-谷氨酸间隔物或γ-谷氨酸-γ-谷氨酸二肽间隔物缀合至棕榈酰基；和至多6个另外氨基酸置换；其中所述肽是胰高血糖素受体和GLP-1受体的共激动剂且具有约0.88至约1.25、约0.90至约1.25、约0.90至约1.10、约0.90至约1.00或约1.0±0.12的在胰高血糖素受体处的EC50与在GLP-1受体处的EC50之比，且其中所述肽任选地包括保护基，如果存在的话，所述保护基连接至所述肽的C-端羧基。16.根据权利要求15的组合物，其中在所述肽的位置16处的丝氨酸被L-丙氨酸替换。17.根据权利要求15的组合物，其中在所述肽的位置18处的精氨酸被L-丙氨酸替换。18.根据权利要求15的组合物，其中在所述肽的位置27处的甲硫氨酸被L-亮氨酸替换。19.根据权利要求15的组合物，其中在所述肽的位置28处的天冬酰胺被L-天冬氨酸替换。20.根据权利要求15的组合物，其中在所述肽的位置16处的丝氨酸被L-丙氨酸替换，在所述肽的位置18处的精氨酸被L-丙氨酸替换，在所述肽的位置27处的甲硫氨酸被L-亮氨酸替换，且在所述肽的位置28处的天冬酰胺被L-天冬氨酸替换。21.一种用于治疗具有代谢疾病的患者或个体的方法，所述方法包括给所述患者或个体施用有效量的根据权利要求1、2、3、4、9、10、11、12、13或14所述的肽以治疗所述患者或个体中的代谢疾病。22.根据权利要求21的方法，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。23.一种用于治疗患者或个体的代谢疾病的方法，所述方法包括给所述患者或个体施用有效量的根据权利要求5、6、7、8、15、16、17、18、19或20所述的组合物以治疗所述患者或个体中的代谢疾病。24.根据权利要求23的方法，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。25.根据权利要求22或24的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。26.根据权利要求1、2、3或4的肽用于制备药物的用途，所述药物用于治疗代谢疾病。27.根据权利要求26的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。28.根据权利要求27的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。29.根据权利要求5、6、7或8的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗代谢疾病。30.根据权利要求29的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。31.根据权利要求30的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。32.根据权利要求9、10、11、12、13或14的肽用于制备药物的用途，所述药物用于治疗代谢疾病。33.根据权利要求32的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。34.根据权利要求33的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。35.根据权利要求15、16、17、18、19或20的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗代谢疾病。36.根据权利要求35的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。37.根据权利要求36的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。38.一种用于治疗患者或个体中的代谢疾病的方法，所述方法包括：给所述患者或个体施用有效量的根据权利要求5、6、7、8、15、16、17、18、19或20所述的包含肽的组合物，和给所述患者或个体施用有效量的包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物以治疗所述患者或个体中的代谢疾病。39.根据权利要求38的方法，其中在施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物的时间之前的时间施用包含所述肽的组合物。40.根据权利要求38的方法，其中在施用包含所述肽的组合物的时间之前的时间施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物。41.根据权利要求38的方法，其中在施用所述包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物的同时施用包含所述肽的组合物。42.根据权利要求38的方法，其中所述胰岛素类似物是地特胰岛素、甘精胰岛素、诺和平胰岛素、赖谷胰岛素或赖脯胰岛素。43.根据权利要求38的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。44.根据权利要求43的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。45.一种组合物，其包含根据权利要求1、2、3、4、9、10、11、12、13或14所述的肽；胰岛素或胰岛素类似物；和药学上可接受的载体。46.包含根据权利要求1、2、3、4、9、10、11、12、13或14的肽、胰岛素或胰岛素类似物和药学上可接受的载体的组合物用于治疗代谢疾病的用途。47.根据权利要求46的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。48.根据权利要求47的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。49.包含根据权利要求1、2、3、4、9、10、11、12、13或14的肽、胰岛素或胰岛素类似物和药学上可接受的载体的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗代谢疾病。50.根据权利要求49的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。51.根据权利要求50的用途，其中所述糖尿病是I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖...
【专利技术属性】
技术研发人员：PE卡林顿，邓巧临，R纳冈，A帕拉尼，TJ塔克，吴承卫，E比安基，F奥尔维托，A佩西，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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