丙酸氟替卡松硫代酸中间体的制备方法技术

一种制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体的方法包括：在包含有醇和碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物或其混合溶液的溶液中处理17β‑[(N,N‑二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物，使酰胺从所述17β‑[(N,N‑二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物中裂解出；处理所述溶液分离出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中间体。一种制备丙酸氟替卡松的方法包括制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体，以及使所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体烷基化制得丙酸氟替卡松。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙酸氟替卡松硫代酸中间体的制备方法技术背景丙酸氟替卡松的结构如下所示：6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯(化合物1)被用作为丙酸氟替卡松合成中的中间体(或者为关键或重要的中间体)。化合物1的结构如下所示：丙酸氟替卡松可通过下述方法合成：氟米松氧化生成化合物1，以及使化合物1反应得到丙酸氟替卡松。前述合成的合成路径主要如下所示：二甲氨基硫代甲酰氯可被用作上述反应方法中的硫化剂。其硫化产物可通过回流分解得到二乙胺，硫代酸及化合物1。但是，该方法会产生污染，一部分原因是其需消耗大量的反应物。另外，利用二乙胺得到的产量很低。虽然二乙胺也可被用作分解剂，但是当其被用作分解剂时，还是会导致污染和低产量。为了便于在文中论述本专利技术的主题，化合物2在文中被定义为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物3在文中被定义为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物4在文中被定义为17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯。化合物2，化合物3及化合物4的结构如下所示：化合物1可由如下反应得到：化合物3与二甲氨基硫代甲酰氯，碘化钠在2-丁酮中反应得到化合物4，化合物4然后与水解剂，如硫氢化钠或甲硫醇钠，反应得到化合物1的钠盐。该化合物1的钠盐可由氯氟甲烷原位烷基化得到丙酸氟替卡松；或者先将该化合物1的钠盐酸化得到化合物1，然后分离出化合物1并由氯氟甲烷使其烷基化得到丙酸氟替卡松。当利用硫氢化钠或甲硫醇钠水解化合物4时，过量的硫氢化钠或甲硫醇钠可产生具有毒性的氢化硫或甲硫醇。若化合物1的钠盐被直接烷基化，过量的硫氢化钠会与氯氟甲烷反应，从而需要更多的氯氟甲烷(即，用来弥补那些与过量的硫氢化钠反应掉的氯氟甲烷)。另外，该方法中产生的杂质很难被去除，从而影响了(或降低了)最终产物的质量(或纯度)。
技术实现思路
本专利技术的实施方式主要涉及一种丙酸氟替卡松反应中间体的制备方法。在实施方式中，该反应中间体为6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯。丙酸氟替卡松是氟替卡松的一种皮质甾类衍生物，可用于治疗哮喘和过敏性鼻炎，也可用于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎。根据本专利技术其中一个实施方式，一种丙酸氟替卡松硫代酸中间体的制备方法包括：在包含有醇和碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物或其混合溶液的溶液中处理17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物，使酰胺从所述17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物中裂解出；处理所述溶液分离出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中间体。所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体可包含化合物1，6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯，或其衍生物：化合物1所述17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物可包括化合物4，17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯，或其衍生物：所述溶液的处理可去除杂质并且可包括蒸发至少一部分的醇，加入水和有机溶剂，并搅拌使所述水溶性部分从所述溶液中分离出。所述加酸可包括将酸滴加入所述水溶性部分。所述碱金属氢氧化物可包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物，以及所述碱土金属氢氧化物可包括含氢氧化镁、氢氧化钙或其混合物。所述碱金属氢氧化物可包含氢氧化钠，以及所述碱土金属氢氧化物可包含氢氧化钙。所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值可约为1:1至5:1。所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值可为1.5:1。所述醇可包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物。所述醇可包含甲醇。所述醇与17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的体积质量比可约为5:1至30:1v/w。所述醇与17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的体积质量比可约为15:1v/w。所述对17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的处理可在0℃至50℃的反应温度下进行。所述反应温度可为25℃至30℃。所述有机溶剂可包含酯、醚、烷烃、芳烷烃、卤代烃或其混合物。所述酯可包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或其混合物。所述醚可包含二乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物。所述有机溶剂可包含甲苯、四氯甲烷、氯仿或其混合物。所述芳烷烃可包含甲苯。所述酸可包含有机酸、无机酸或其混合物。所述无机酸可包含氢氯酸、磷酸、硫酸或其混合物，以及所述有机酸可包含乙酸、甲酸、丙酸或其混合物。所述酸可加到所述水溶性部分中得到1至5范围内的pH值。所述pH值的范围可为2至3。一种丙酸氟替卡松的制备方法包括：制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体；以及使丙酸氟替卡松硫代酸中间体烷基化制得丙酸氟替卡松。所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体的烷基化可包括用卤代烃使所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体烷基化。所述卤代烃可包含氯氟烃。所述氯氟烃可包含氯氟甲烷。具体实施方式下述的详细说明旨在说明本专利技术的具体实施方式，而非限制本专利技术的保护范围。本专利技术实施方式的等同方式对本领域技术人员是显而易见的，且旨在落入本专利技术的保护范围内。另外，在本专利技术上下文中，术语“丙酸氟替卡松硫代酸中间体”被广义地使用且包含任一种可被用于制备丙酸氟替卡松的硫代酸中间体。例如，术语“丙酸氟替卡松硫代酸中间体”包含化合物1及其衍生物(例如，经取代的6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯)；如本专利技术上下文所用，术语“17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物”被广义地使用且包含任何任一种可用于制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体的17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物。例如，如本文中所用，术语“17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物”包含化合物4及其衍生物(例如，经取代的17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯)。本专利技术的实施方式提供了一种简便，有效，经济及易于工业化生产的制备方法，用于制备丙酸氟替卡松中间体(或者关键或重要的中间体)。所述中间体可包含丙酸氟替卡松硫代酸中间体，其包含化合物1(6.,9.-二氟-11.-羟基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯)。所述制备方法的实施方式提高了包括丙酸氟替卡松硫代酸中间体(如化合物1)在内的产物的产率和纯度。例如，根据本专利技术实施方式，化合物1的百分产率从45％提高到了90％，同时其纯度为98％以上。在制备丙酸氟替卡松的实施方式中，化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体的方法，其特征在于，所述方法包括：在包含有醇和碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或其混合溶液的溶液中处理17β‑[(N,N‑二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物，使酰胺从所述17β‑[(N,N‑二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物中裂解出；处理所述溶液分离出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中间体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.03 US 62/059,786;2015.04.16 US 14/688,9601.一种制备丙酸氟替卡松硫代酸中间体的方法，其特征在于，所述方法包括：在包含有醇和碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或其混合溶液的溶液中处理17β-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物，使酰胺从所述17β-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物中裂解出；处理所述溶液分离出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中间体。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述丙酸氟替卡松硫代酸中间体包含化合物1，6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸酯，或其衍生物：化合物13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述17β-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物包含化合物4，17β-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基-6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯，或其衍生物：化合物44.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶液的处理去除了杂质并且包括蒸发至少一部分的醇，加入水和有机溶剂，并搅拌使所述水溶性部分从所述溶液中分离出。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加酸包括将酸滴加入所述水溶性部分。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物，以及所述碱土金属氢氧化物包含氢氧化镁、氢氧化钙或其混合物。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物包含氢氧化钠，以及所述碱土金属氢氧化物包含氢氧化钙。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物的总含量与17β-[(N,N-二甲基甲酰胺)巯基]羰基化合物的含量的摩尔比值为1:1至5:1。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱银华，吴征远，刘勇，陈松，张昊宁，
申请(专利权)人：美药星制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US